დღე-ღამური   რიტმი,   ცირკადიანული   გენები   და    ავთვისებიანი წარმონაქმნები

   ძუძუმწოვრებსა და მათ შორის ადამიანში მრავალი ბიოქიმიური, ფიზიოლოგიური და ქცევითი ხასიათის პროცესები მიმდინარეობს ციკლურად, რომლის ხანგრძლივობა დაახლოებით 24 საათია, ყოველივე ეს ექვემდებარება ე.წ. ცირკადიანულ (ლათინურად circa-დაახლოებით და dies-დღე-ღამე) ანუ დღე-ღამურ რიტმებს. ასეთი ციკლურობა აიხსნება, ორგანიზმის მიერ  ევოლუციის მანძილზე გამომუშავებული უნარით, რისი საშუალებითაც მან უნდა  შეძლოს ადაპტირება გარემოს პერიოდული ცვლილებების პირობებში („სინათლე-სიბნელის“ ციკლი) და მოახდინოს შესაბამისი ფიზიოლოგიური პროცესების კოორდინაცია ამ პირობებთან.

დღე-ღამური რიტმის დარღვევა და ონკოლოგიური დაავადებების აღმოცენების რისკი

     

   XXI საუკუნის დასაწყისში ქრონობიოლოგიური კვლევებისადმი ინტერესი გაიზარდა. დაგროვდა ბევრი მასალა, რომელიც ეჭვგარეშე მიუთითებს, ცირკადიანული რიტმის  დარღვევის კავშირს სხვადასხვა პათოლოგიების, მათ შორის ონკოლოგიური დაავადებების აღმოცენებასთან.

   2007 წელს საერთაშორისო ანტისიმსივნურმა სააგენტომ, მოახდინა ღამის ცვლის და ტრასმერიდიანული გადაფრენების მუშაკების ცვლის კლასიფიკაცია, როგორც წინამდებარე და სარძევე ჯირკვლების ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნეების აღმოცენების რისკის ფაქტორი. ეს დასკვნა დაფუძნებულია ადამიანთა მრავალრიცხოვან კონტიგენტზე დაკვირვების შედეგებზე. აშშ-ში ასეთი ტიპის კვლევები ტარდებოდა 10 წლის (1988-1998) მანძილზე. ჩართული იყო 78.562 ქალი, რომლებიც ღამის ცვლაში მუშაობდნენ (მედდები, სანიტრები) და თვეში მინიმუმ სამჯერ მუშაობდნენ ღამე (დღის და ღამის განაკვეთზე ერთად). ავტორთა იმავე ჯგუფმა, მომდევნო 12 წლის მანძილზე დაკვირვება 115.022 ქალზე ჩაატარა, რომლის შემდეგ გაკეთდა დასკვნა, რომ ღამის ცვლაში მუშაობა სარძევე ჯირკვლების კიბოს სიხშირეს 36%-ით ზრდის, რისკი იზრდება მუშაობის წლებთან ერთად. გარდა ამისა, ღამის ცვლაში მუშაობა ქალებში, მსხვილი ნაწლავის კიბოს რისკს 35%-ით ზრდის. ასევე დადგინდა, რომ ღამის ცვლაში მუშაობის რეჟიმი ზრდის ენდომეტრიუმის კიბოს სიხშირეს (კვლევები ჩატარდა 1988-2004 წლებში, მოიცავდა 121.701 ქალს აქედან 53.487 ცვლაში მუშაობდა).

   იაპონიაში ჩატარებულ იქნა ეპიდემიოლოგიური კვლევები, ღამის ცვლასთან დაკავშირებით. თუ რა გავლენას ახდენდა, ღამის საათებში სინათლის არსებობა, წინამდებარე ჯირკვლის კიბოს განვითარების რისკზე. შედეგების შედარება ხდებოდა იმ მამაკაცებთან, რომლებიც მხოლოდ დღე მუშაობდნენ, დღე-ღამის მონაცვლეობით და მხოლოდ დღის ან ღამით მომუშავეებთან. ავტორებმა გამოაქვეყნეს მონაცემები, სადაც სტატისტიკურად სარწმუნოდ იყო ასახული, წინამდებარე ჯირკვლის კიბოს მატება დღე-ღამის ცვლაში მონაწილეებში, დღის საათებში მომუშავეებისაგან განსხვავებით (მამაკაცები, რომლებიც მხოლოდ ღამე მუშაობდნენ, მატების სიხშირე არასარწმუნო აღმოჩნდა). დადგენილია ასევე ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნის (წინამდებარე და სარძევე ჯირკვლების კიბო), მომატების რისკი საერთაშორისო ავიაციის პილოტებსა და სტიუარდესებში, რომლებიც ახორციელებდნენ  ტრანსმერიდიანულ გადაფრენებს.

   ადამიანები, რომლებიც განიცდიან ღამის საათებში სინათლის გავლენას, აღენიშნებათ ცირკადიანული რიტმების დარღვევა ე.წ. შიდა დესინქრონოზის განვითარებით. ამის მიზეზი, თანამედროვე მონაცემებით არის რიტმოლოგიური კოორდინაციის დარღვევა, ორგანიზმის რიტმის მთავარ წარმართველს (ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატური ბირთვი) და დანარჩენ ორგანოებსა და ქსოვილებს შორის. ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატური ბირთვი, შეიცავს ცირკადიანული რიტმის ხასიათის შესახებ გენეტიკურ ინფორმაციას. პერიფერიული ორგანოებისა და ქსოვილების უმრავლესობას გააჩნია საკუთარი ბიოლოგიური საათი, რომელიც კონტროლდება და სინქრონიზდება მთავრი  რიტმის წამყვანის მიერ.

    ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატური ბირთვი, ახდენს ორგანიზმის შიდა რიტმის ადაპტაციას, რომელიც იცვლება გარემო ფაქტორების მიხედვით. ადამიანის და ძუძუმწოვრებისათვის დროის ძირითადი მაჩვენებელი არის სინათლე - ადამიანის და დღის ცხოველებისათვის დღე-ღამის ნათელი და ბნელი პერიოდების მონაცვლეობა. აღნიშნული ცირკადიანული ინფორმაცია აღიქმება ბადურას განგლიების განსაკუთრებული უჯრედებით, რომელიც შეიცავს ფოტოპიგმენტ მელატოპსინს, რომლის სინათლისადმი მგრძნობელობა არის  სპექტრის 450-485 ნმ. (ლურჯი დიაპაზონი). ბადურადან ცირკადიანული ინფორმაცია რეტინოჰიპოთალამური ტრაქტით, გადაეცემა ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატურ ბირთვს, შემდეგ კი - კისრის ზედა განგლიას, ხოლო მისგან ეპიფიზს. კისრის ზედა განგლიაში, ნერვული სიგნალი გარდაიქმნება ქიმიურად: განგლიის ქვედა დაბოლოება ეპიფიზის ქსოვილში გამოყოფს ნორადრენალინს, რომელიც  მელატონინის სინთეზის ინიცირებას ახდენს.

   ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატური ბირთვი, სისხლში მელატონინის გადასვლით, ახდენს ყველა პერიფერიული ორგანოს და ქსოვილის რიტმის სინქრონიზაციას. მელატონინი აკონტროლებს ჰორმონების ნაწილობრივ რეპროდუქციას, ჰორმონების დღე-ღამურ სინთეზს. შედეგად სისხლში, სასქესო ჰორმონების (ესტროგენების და ტესტოსტერონის)  შემცველობის პიკი, შეინიშნება დღე-ღამის ნათელ, დღის პირველ ნახევარში. დღე-ღამის ბნელ პერიოდში ამ ჰორმონების შემცველობა მინიმალურია. თუ ადამიანი იმყოფება დღე-ღამის განმავლობაში განათებულ პირობებში, მაშინ მელატონინის სისხლში ღამით მატება და მისი მაინჰიბირებელი გავლენა სასქესო ჰორმონების პროდუქციაზე არ ხდება, სისხლში მათი მომატება კი არღვევს რეცეპტორების ფუნქციას. აქედან ვითარდება ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნეების აღმოცენების რისკი.

   რიგ კვლევებში ნაჩვენებია, რომ მელატონინის რაოდენობა სისხლში ქვეითდება ელექტრომაგნიტური ველის მოქმედებით, სიხშირით 60 ჰც. რაც დამახასიათებელია საყოფაცხოვრებო სინათლის გამომცემ მოწყობილობებთან (მაგ: ნათურა). შესაბამისად, ორგანიზმის ნორმალური ცირკადიანული რიტმის შესანარჩუნებლად  ძილი, ღამე უნდა მიმდინარეობდეს სიბნელეში.

   ცირკადიანული რიტმის დარღვევის კავშირი ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნეების რისკის აღმოცენებასთან დადასტურებულია ეპიდემიოლოგიური კვლევებით, რომელიც ჩატარდა მხედველობა დაქვეითებულ პირებში, როგორც მამაკაცებში ისე ქალებში. ნაწილობრივ დაქვეითებული მხედველობის მქონე პირებში სარძევე ჯირკვლების და წინამდებარე ჯირკვლის სიმსივნის განვითარება არ განსხვავდებოდა ნორმალური მხედველობის მქონე ადამიანებისაგან.

   გროვდება მონაცემები იმის შესახებ, რომ ცირკადიანული რიტმის და შიდა დესინქრონოზის დარღვევა, კავშირშია მწვავე მიელოიდური ლეიკოზის განვითარებასთან, არაჰოჯკინურ ავთვისებიან ლიფომასთან, არასიმსივნური ხასიათის დეპრესიასთან, გაცხიმოვნებასთან, ადრეულ დიაბეტთან.

   აღსანიშნავია სტატისტიკური კვლევები, რომლებიც მოწმობს, რომ ონკოლოგიურ პაციენტებს, რომლებსაც შენარჩუნებული აქვთ ნორმის ფარგლებში ორგანიზმის დღე-ღამური რიტმი, გააჩნიათ უფრო მაღალი სიცოცხლის ხანგრძლივობა და ხარისხი, ვიდრე იმ ონკოლოგიურ პაციენტებს, რომლებსაც აღნიშნული რიტმი დარღვეული აქვთ.

ბიოლოგიური საათის მოლეკულური სტრუქტურა

   ბიოლოგიური საათი მოლეკულურ დონეზე წარმოდგენილია, ცირკადიანული გენების განსაკუთრებული ჯგუფის სახით და ამ გენების ცილოვანი პროდუქტებით. დღე-ღამის განმავლობაში უჯრედში, ცირკადიანული ცილების რაოდენობა კანონზომიერად იცვლება, რაც ასახავს რიტმის სხვადასხვა ფაზებს. ძუძუმწოვრებში საკვანძო ცირკადიანული გენებია  Clock, Bmal1, Period (Per1, Per2, Per3)  და  Cryptochrome (Cry1, Cry2). ცირკადიანული გენები ორგანიზებულია ტრანსკრიპციულ-ტრანსლაციურ სარჭში, სადაც რეგულაცია ხორციელდება უკუკავშირის პრინციპით. ამ სარჭში პოზიტიურ რგოლს ასრულებს ორი გენი - Clock და Bmal1, რომელიც კოდირებს  CLOCK  და BMAL1 ტრანსკრიპციულ ფაქტორებს. ცირკადიანული ცილების ეს წყვილი აყალიბებს ტრანსკრიპციულ ჰეტეროდიმერს CLOCK/BMAL1-ს, რომელიც უერთდება E-ბოქსს სხვა ცირკადიანული გენების (Per და Cry) პრომოტორებს. E-ბოქსი წარმოადგენს ფუძეების განსაზღვრულ თანმიმდევრობას (CACGTG). E-ბოქსთან შეერთებული Per და Cry გენების პრომოტორებთან შეერთებული CLOCK/BMAL1 ტრანსკრიპციული დიმერი ააქტიურებს ამ გენების ექსპრესიას. PER და CRY ცილები შეადგენენ ტრანსკრიპციულ-ტრანსლაციურ ცირკადიანული რეგულაციის ნეგატიურ რგოლს. როცა ამ ცილების შემცველობა ციტოპლაზმაში აღწევს გარკვეულ დონეს, ისინი ქმნიან კომპლექსს, შედიან ბირთვში და ურთიერთქმედებენ CLOCK  და BMAL1 ცილებთან, ინჰიბირებენ საკუთარ ექსპრესიას. პარალელურად D და e-კაზეინკინაზები ახდენენ PER და CRY ცილების ფოსფორილირებას და მიმდინარეობს მათი დეგრადაცია. როცა PER და CRY ცილების დონე უჯრედში საწყის დონეს უბრუნდება, CLOCK/BMAL1 ტრანსკრიპციული დიმერი კვლავ ააქტიურებს მათ ექსპრესიას. უჯრედში ეს მოვლენები დაახლოებით 24 საათის განმავლობაში, რიტმულად მეორდება.

  ნაჩვენებია, რომ BMAL1 ცილის ტრანსკრიპცია რეგულირდება ბირთვული რეცეპტორებით: აქტივირდება ROR-a ცილებით, ინჰიბირდება REV-ERBa ცილებით. თავის მხრივ REV-ERBa გენის ექსპრესია აქტივირდება CLOCK/BMAL1 ტრანსკრიპციული დიმერით. ეს დამატებითი ტრანსკრიპციულ-ტრანსლაციური სარჭი განაპირობებს ძუძუმწოვრებში ცირკადიანული რიტმების მკვეთრ გამოვლენას.

                                  ცირკადიანული გენები და უჯრედული ციკლი

   როგორც აღინიშნა, ცირკადიანული გენების: Per და Cry რეგულაციის ექსპრესია ხორციელდება E-ბოქსის საშუალებით მათ პრომოტორებზე. ცირკადიანული გენების გარდა, სხვა გენებსაც თავიანთ პრომოტორზე გააჩნიათ E-ბოქსი, რომელიც ცირკადიანულების კონტროლის ქვეშ არის. ცირკადიანულების კონტროლის ქვეშ არსებული გენების ექსპრესიის რეგულაცია წარმოადგენს მექანიზმს, რომლის საშუალებითაც მოლეკულური ბიოლოგიური საათი, აკონტროლებს ფიზიოლოგიურ პროცესს ორგანიზმში და ახდენს მის ადაპტაციას გარემო პირობების ცვლილებების მიხედვით. ცირკადიანებით კონტროლირებადი გენები, აკოდირებს ბევრ ცილას, მათ შორის პეპტიდებს, მეტაბოლიზმის ფერმენტებს, იონურ არხებს, კინაზებს, ტრანსკრიპციულ ფაქტორებს. ცირკადიანების ექსპრესიის შესწავლამ მატრიცული რნმ-ის ექსპრესიისას აჩვენა, რომ ორგანიზმის სხვადასხვა ორგანოებში, გენების 10%-ზე მეტი ავლენს 24 საათიან რიტმულობას.

    ცირკადიანების კონტროლის ქვეშ იმყოფება ის გენებიც, რომელიც ასრულებენ უჯრედული ციკლის რეგულაციაში არსებით როლს. მაგ: CLOCK/BMAL1 ტრანსკრიპციული დიმერი, უშუალოდ აკონტროლებს Weel1 გენის ექსპრესიას, რომელიც თავის მხრივ, უჯრედის ციკლში აკონტროლებს G₂/M-ზე გადართვას. გარდა ამისა ეს დიმერი არეგულირებს c-myc გენის ექსპრესიას, რომლის კონტროლის ქვეშ არის G₀/G₁-ზე გადართვა, ასევე Cyclin D1 გენისაც, რომელიც G₁/S გადართვას აკონტროლებს. ამრიგად, ცირკადიანულ ოსცილატორს აქვს უნარი, აკონტროლოს უჯრედის გაყოფის სხვადასხვა ფაზები. გენეტიკური მექანიზმების ანალიზისას, ცხადი ხდება ცირკადიანული რიტმების დარღვევას და სიმსივნის აღმოცენებას შორის კავშირი, რაც განპირობებულია პროლიფერაციის პროცესების ცვლილებებით.

   მოიპოვება შრომები სადაც ნაჩვენებია, რომ ციკრადიანული რიტმების მკვეთრად გამოხატვის და ხელშწყობისათვის, ცირკადიანული რიტმის პრომოტორები ცირკადიანული გენები და მათი კონტროლის ქვეშ მყოფი გენები, მათ შორის შუალედებში უნდა შეიცავდნენ ორ ან მეტ მოკლე E-ბოქსს (რამდენიმე ფუძისგან შემდგარს). აქედან გამომდინარე შემთხვევითი არ უნდა იყოს Weel1 გენზე სამი E-ბოქსის არსებობა.

ცირკადიანული გენები - სიმსივნურ ზრდის სუპრესორები

   In vitro დაკვირვების შედეგები ადასტურებს, რომ ბიოლოგიურ საათს შეუძლია  ქსოვილის ზრდის კონტროლში მიიღოს მონაწილეობა. სწრაფად განახლებად ქსოვილებში, უჯრედის პროლიფერაცია და აპოპტოზის პროცესები ექვემდებარება დღე-ღამურ რიტმს. სიმსივნეებში უჯრედების პროლიფერაცია მიმდინარეობს ავტონომიური რიტმის შეთახმებით, რომელიც განსხვავდება არასიმსივნურ უჯრედში ანალოგიური რიტმის ფაზისაგან. ცირკადიანული გენები როგორც ჩანს, ჩართულია გენოტოქსიკური სტრესის რეაქციაში, რადგან პაციენტები, რომლებმაც მიიღეს სხივური და ქიმიოთერაპია, გართულების სახით მათში ვლინდება ძილის დარღვევა. სადღეისოდ დაგროვდა მნიშვნელოვანი მონაცემები, რომელიც მოწმობს, რომ საკვანძო ცირკადიანულ გენებს, მისი ბიოლოგიური საათის ფუნქციის პარალელურად, შეუძლია შეასრულოს ორგანიზმში, ჰომეოსტაზის შენარჩუნებსთვის განსაზღვრული როლი, სხვადსხვა ტიპის სტრესის შემთხვევაში, კერძოდ დნმ-ის დაზიანებაზე.

   იონიზირებული რადიაციის მოქმედებით უჯრედის მძიმე დაზიანებისას, ვითარდება დნმ-ის ორივე ჯაჭვის წყვეტა. ასეთი დაზიანების მიღების შემდეგ უჯრედი ან S-ფაზაში შეფერხდება, გამოტოვებს G₂/M გადასვლას და მოახდენს დაზიანებული დნმ-ის აღდგენას, ხოლო თუ აღდგენას არ დაექვემდებარა მაშინ დაიწყება აპოპტოზი. მოცემულ შემთხვევაში აპოპტოზი აუცილებელია დნმ-ის დაზიანების ფონზე, შეწყდეს სიმსივნური ზრდის დაწყება.

   In vitro ექსპერიმენტებში HCT116 (მსხვილი ნაწლავის კიბო) ხაზის უჯრედებში ნაჩვენები იქნა, რომ Per1 გენის ტრანსკრიპცია იონიზირებადი რადიაციის 10 გრეი დასხივების შემდეგ იწვევს აპოპტოზს, რომლის დაწყების მიზეზია დნმ-ის რადიაციული დაზიანება.  გენი Per1-ის ინჰიბირების შემთხვევაში, რადიაციული დაზიანება აპოპტოზს არ იწვევს და ასეთი უჯრედები აგრძელებს დაყოფას. ადამიანის მალიგნიზირებული უჯრედების სხვა ხაზებში MDA-MB-231 (სარძევე ჯირკვლების კიბო), SW 48 (მსხვილი ნაწლავის კიბო), NCI-H460 (ფილტვების კიბო), Ishikawa (ენდომეტრიუმის კიბო) ავტორებმა აჩვენეს, რომ გენი Per1-ის ტრანსკრიპცია მკვეთრად აქვეითებს უჯრედების კოლონიაშემქმნელ და კლონოგენურ უნარებს. მეტიც, კლინიკურ მასალაზე, გენ Per1-ის ექსპრესია ფილტვების და სარძევე ჯირკვლების სიმსივნურ ქსოვილებში მნიშვნელოვნად დაქვეითებულია (90%-მდე), ვიდრე მეზობლად არსებულ ნორმალურ ქსოვილებში. გარდა ამისა, Per1 გენის (ასევე Per2) ექსპრესიის დაქვეითება სიმსივნურ ქსოვილში, მეზობლად არსებულ ნორმალურთან შედარებით, აღმოჩნდა მსხვილი ნაწლავის კიბოს დროსაც. ეს შედეგები მიუთითებენ იმაზე, რომ გენი Per1 წარმოადგენს სიმსივნური ზრდის პოტენციურ სუპრესორს და მისი ექსპრესიის დაქვეითებამ შეიძლება კანცეროგენეზში გარკვეული წვლილი შეიტანოს.

   დადგენილია, რომ Per2 გენის მიხედვით, მუტანტურ ან ნოკაუტირებულ თაგვებში სპონტანური ან ინდუცირებული რადიაციისას, შეინიშნება სიმსივნის აღმოცენების მომატებული მიდრეკილება, პარალელურად    თიმოციტების აპოპტოზის დონის დაქვეითება. 4 გრეი დოზით დასხივებისას, მე-16 თვეზე, ასეთი თაგვების 71%-ში ვითარდება ავთვისებიანი ლიმფომები, ამასთან ლიმფომის პირველი შემთხვევა შეინიშნება დასხივებიდან მე-5 თვეს. დასხივებულ თაგვებში ლიმფომები გამოვლინდა მრავალ ორგანოში მათ შორის: ღვიძლში, ფილტვებში, ელენთაში, გულში, საკვერცხეებში, სანერწყვე ჯირკვლებში, კუნთებში, კუჭქვეშა ჯირკვალში, კუჭსა და ძვალში. ველური ტიპის თაგვებში ანალოგიური სიმსივნე, დასხივებიდან მე-16 თვეში განუვითარდა ცხოველების მხოლოდ 5%-ს. ავტორებმა აჩვენეს, რომ Per2 გენის მუტაციის მიხედვით თაგვებში, ავთვისებიანი ლიმფომების მაღალი სიხშირე, დაკავშირებულია ლიმფოციტების აპოპტოზის უნარის დაქვეითებასთან. ველური ტიპის თაგვებში g-სხივებით დასხივებისას, მათი თიმოციტები განიცდიან სწრაფ P53 დამოუკიდებელ აპოპტოზს, Per2-გენის მიხედვით მუტანტურ თაგვებში, P53-ის ინდუქცია დასხივების შემდეგ მნიშვნელოვნად დაქვეითებულია, შედეგად შეინიშნება მიტოქონდრიიდან ციტოქრომ C-ს უმნიშვნელო გამოსვლა და კასპაზის აქტივაციის დონის დაქვეითება, რომელიც აპოპტოზის დაწყებაში მონაწილეობს. საბოლოო ჯამში, ლიმფოციტები, რომლებსაც დნმ-ის სტრუქტურაში დაზიანება გააჩნიათ, შეუძლიათ პროლიფერაცია, არ ჩერდებიან უჯრედული ციკლის რესტრიქციის წერტილზე, რაც იწვევს ამ თაგვებში ლიმფომის განვითარების მაღალ გამოსავალს.

   განხილული მონაცემების განზოგადებით, შეიძლება ითქვას, რომ გენ Per1-ის მომატებული ექსპრესია იწვევს უჯრედებში აპოპტოზის ინდუცირებას, რომლებშიც დნმ-ია დაზიანებული, ხოლო Per1 და Per2 გენების ექსპრესიის დაქვეითება იწვევს ასეთი უჯრედების არაკონტროლირებად პროლიფერაციას. აღნიშნული მონაცემები მოწმობს იმას, რომ Per გენები წარმოადგენენ სიმსივნური ზრდის პოტენციურ სუპრესორებს და მათი ექსპრესიის დაქვეითებამ შეიძლება სიმსივნის აღმოცენებაზე იმოქმედოს.

   ამრიგად, სადღეისოდ დაგროვებული მონაცემები ადასტურებს, რომ საკვანძო ცირკადიანული გენები, არა მხოლოდ ახდენს სხვადსხვა ბიოლოგიური პროცესების ორგანიზებას (მათ შორის უჯრედული პროლიფერაციის), გარემო ფაქტორების ცვლილების მიხედვით, არამედ ასევე მნიშვნელოვან როლს ასრულებს, გენეტიკური დაზიანების შემთხვევაში უჯრედის პასუხის ფორმირებაზე, მონაწილეობს ამ პასუხის გზების განვითარებაზე აპოპტოზის ან ავთვისებიანი ტრანსფორმაციის მიმართულებით.

СУТОЧНЫЙ  РИТМ,  ЦИРКАДИАННЫЕ ГЕНЫ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ  НОВООБРАЗОВАНИЯ

Е.Д.ШИШКО., Н.Ф. ГАМАЛЕЯ.,  А.Г. МИНЧЕНКО

Институт  экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого НАН Украины

Институт биохимии им. А.В. Палладина НАН Украины, Киев, Украина

ОНКОЛОГИЯ • Т. 12 • №4 • 2010

არტერიული    ჰიპერტონიის    გენეტიკა

   განვითარებული   ქვეყნების   მოსახლეობის  დაახლოებით  30%  დაავადებულია   ჰიპერტონიით. აქედან დაახლოებით ნახევარში არტერიული წნევის ცვლილება განპირობებულია გენეტიკური ფაქტორებით, მეორე ნახევარში კი - გარემო ფაქტორების გავლენით. ჰიპერტონიით დაავადებულთა მხოლოდ მცირე ნაწილში გამოვლენილია კონკრეტული გენები, რომლებიც არტერიული წნევის მატებას იწვევს.

   არსებობს მრავალი მტკიცებულება იმის, რომ მემკვიდრეობა არსებით გავლენას ახდენს არტერიული წნევის სიდიდეზე. აღწერილია კორელაცია არტერიული წნევის სიდიდის ცვლილებისა  მშობლებსა და მათ შთამომავლებში. აღმოჩენილია არტერიული წნევის დონის უფრო მეტად მსგავსება მონოზიგოტურ ტყუპებში, ვიდრე დიზიგოტურებში. არტერიული წნევის ცვლილებაზე, გენეტიკურის გარდა, მნიშვნელოვან გავლენას ახდენს გარემო ფაქტორები, როგორიცაა კვება და ცხოვრების ზოგადი წესი, მათ შეუძლიათ მნიშვნელოვნად აამაღლონ არტერიული წნევის მომატების რისკი და წვლილი შეიტანონ არტერიული ჰიპერტონიის პათოგენეზში.

   ჰიპერტონული დაავადების პათოგენეზში მონაწილე გენების შესახებ, არსებობს შემდეგი მოსაზრებები: I. მათი რაოდენობა ბევრია, მინიმუმ რამდენიმე ათეული. II. გენების საერთო  2ჰიპერტენზიული3 პულიდან, ყოველ კონკრეტულ შემთხვევაში, გენების მხოლოდ მცირე ნაწილია პასუხისმგებელი დაავადების ფორმირებაზე, ამასთან ამ გენების  კომბინაცია ადამიანებში განსხვავებულია, რაც განაპირობებს ჰიპერტონული დაავადების გენეტიკურ ჰეტეროგენულობას. III. ცალკეული გენეტიკური ლოკუსის წვლილი შეიძლება მცირე იყოს (დაავადების პოლიგენური სტრუქტურა). IV. არტერიული წნევის მატებას ადგილი აქვს გენებს შორის ურთიერთქმედებისას, რომელიც შეიძლება იყოს ადიტიური, როცა გენების ეფექტი ჯამდება და არაადიტიური, როცა ხდება გენის გაძლიერება ან შესუსტება მეორე გენით. გენების ეფექტი შეიძლება მნიშვნელოვნად მოდიფიცირდეს გარემო ფაქტორებით (გენოტიპ-გარემოს ურთიერთქმედება). ამ შემთხვევაში გენეტიკურად მხოლოდ დაავადების განვითარებისადმი წინასწარგანწყობა განისაზღვრება, რომელიც შეიძლება გარკვეულ გარემოში რეალიზირდეს. ამრიგად, ჰიპერტონული დაავადება არის ისეთი პათოლოგიის მაგალითი, რომლის საფუძველში კომპლექსური მიზეზებია ან მიზეზების კომპლექსი.

   ჰიპერტონული დაავადების რთული სურათი, არ გამორიცხავს უფრო მარტივ, იშვიათ ვარიანტებს, როცა წნევის მომატებას გააჩნია მონოგენური ბუნება. ასეთი ვარიანტების პროცენტული წილი მცირეა, მაგრამ მისი მიზეზების ფორმირება მეტად გამოხატულია არტერიული წნევის რეგულაციის გენეტიკური მექანიზმების ჭრილში, მათ შორის ამ მექანიზმების მუტაციური დარღვევების ჩათვლით. საინტერესოა, რომ აღწერილი მუტაციების უმრავლესობა, რომელიც ჰიპერტონულ დაავადებას იწვევს, ცვლის ორგანიზმის წყალ-ტუტოვან ბალანსს, რაც ზრდის ცირკულაციური სისხლის მასას, შედეგად იზრდება გულის წუთმოცულობა და არტერიული წნევა მატულობს. ქვემოთ განვიხილავთ დღეისათვის ცნობილ არტერიულ ჰიპერტენზიას, რომელიც გამოწვეულია ერთი ან გენების მცირე რიცხვით.

    ალდოსტერონიზმი, განკურნებადი გლუკოკორტიკოიდებით

   ეს იშვიათი პათოლოგიაა, მემკვიდრეობს აუტოსომურ-დომინანტური ტიპით. დამახასიათებელია არტერიული წნევის მატება ადრეულ ასაკში, ცირკულირებადი სისხლის მასის, შიდაუჯრედული სითხის მატება, მეტაბოლური ალკალოზის და ჰიპოკალიემიის არსებობა. რენინის აქტიურობა პლაზმაში დაქვეითებულია, რაც პირველადი ალდოსტერონიზმის სურათს გვაგონებს. ალდოსტერონის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში ან ნორმალურია, ან მომატებული ან დაქვეითებული. გარდა ამისა, შარდში გვხვდება უჩვეულო სტეროიდების მნიშვნელოვანი რაოდენობა, რომელსაც მინერალკორტიკოიდული აქტიურობა ახასიათებს ესენია: 18-ჰიდროქსიკორტიზოლი და 18 ოქსიკორტიზოლი. დაავადების არსის შეცნობაში დიდი როლი ითამაშა, გლუკოკორტიკოიდების ორგანიზმში შეყვანისას თერაპიული ეფექტის ფენომენმა ( აქედან მომდინარეობს სინდრომის სახელწოდებაც).

   მოცემული დაავადების საფუძველშია შემდეგი გენეტიკური მექანიზმები: ადამიანის მე-8 ქრომოსომის მოკლე მხარზე (8p) ტანდემურად განლაგებულია ორი გენი, რომელიც სტეროიდოგენეზის ორ საკვანძო ფერმენტს  - 11b-ჰიდროქსილაზას (CYP11B1) და ალდოსტერონ სინთეტაზას (CYP11B2) კოდირებს. პირველი ფერმენტი მონაწილეობს გლუკოკორტიკოიდ კორტიზოლის ბიოსინთეზში, მეორე მინერალკორტიკოიდ ალდოსტერონის სინთეზში, ამასთან კორტიზოლის სინთეზის ინდუქცია ხორციელდება ადრენოკორტიკოტროპული ჰორმონით (აკტჰ), ხოლო ალდოსტერონის - ანგიოტენზინი II-ით. ორივე გენს გააჩნია ჰომოლოგიის მაღალი ხარისხი (95%), რამაც შეიძლება მათი კროსინგოვერი გამოიწვიოს (ქრომოსომის მსგავსი სიგრძის ფრაგმენტების გაცვლა). ზოგჯერ კროსინგოვერი მიმდინარეობს ქრომოსომების შერევით (არასრული კროსინგოვერი), მაშინ წარმოიქმნება ჰიბრიდული (ქიმერული) გენი, რომელიც შედგება 11b-ჰიდროქსილაზას და ალდოსტერონ სინთეტაზას გენების ნაწილებისგან.

    თუ ალდოსტერონ სინთეტაზას გენი შეუერთდება 11b-ჰიდროქსილაზას გენის პრომოტორის ნაწილს, მაშინ ქიმერული გენის ინდუქცია, ალდოსტერონის მასინთეზერელი ფერმენტის კოდირება წარიმართება აკტჰ-ს კონტროლით და არა ანგიოიტენზინ II-ით. ქიმერული გენის ასეთი ექსპრესია მიმდინარეობს ექტოპიურად, თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის ზონაში, სადაც ყალიბდება მეორე ფერმენტი - 17a-ჰიდროქსილაზა (CYP17). ეს იწვევს გლუკოკორტიკოიდების წინამორბედიდან 18-ჰიდროქსიკორტიზოლის და 18-ოქსიკორტიზოლის ფორმირებას, რომლებსაც მინერალკორტიკოიდული მოქმედება გააჩნიათ. ისინი უკავშირდებიან თირკმლის არხების მინერალკორტიკოიდულ რეცეპტორებს, ამით ნატრიუმის იონები და წყალი კავდება, შეკავდება კალიუმის იონების გამოყოფა და არტერიული წნევა მატულობს, რაც თავის მხრივ რენინის დათრგუნვას იწვევს.

   როგორც ჩანს, პათოლოგიური რეაქციის გაშვებაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს აკტჰ, რომელიც ასტიმულირებს ქიმერული გენის ექსპრესიას, აქედან გამომდინარე არის შესაძლებლობა, რომ თერაპიულ აგენტად გამოყენებულ იქნას ეგზოგენური გლუკოკორტიკოიდები, რომელიც თრგუნავს აკტჰ-ს უკუკავშირის სეკრეციის უარყოფით ძალას. აღსანიშნავია, რომ სხვადასხვა ოჯახებში, ამ დაავადების სიმპტომების აღმოცენება, მათ შორის მომატებული არტერიული წნევა, შეიძლება მნიშვნელოვან ციფრებში ვარირებდეს, რაც აიხსნება ქიმერული გენის ჰეტეროგენულობით, რაც თავის მხრივ გამოწვეულია სხვადასხვა გადაკვეთის წერტილების მდგომარეობის არსებობით არასრული კროსინგოვერის დროს.

მოჩვენებითი (ცრუ) მინერალკორტიკოიდების სიჭარბე.

   ეს იშვიათი აუტოსომურ-რეცესიული ტიპის მემკვიდრული პათოლოგიაა. მისთვის დამახასიათებელია მაღალი ჰიპერტონიის ადრეულ ასაკში განვითარება, სისხლის ცირკულატორული მასის გაზრდა, ჰიპოკალემია და მეტაბოლური ალკალოზი, ინსულტის განვითარება. მსგავსი სურათი სიმულირებს ჰიპერმინერალკორტიციზმის მდგომარეობას, თუმცა სინამდვილეში სისხლის პლაზმაში ალდოსტერონი არ არის. მოცემული მდგომარეობის პათოგენეზი აიხსნება შემდეგი სახით. დადგენილია, რომ გლუკო და მინერალკორტიკოიდული ჰორმონების სტრუქტურა ერთმანეთთან ახლოს დგას, ამიტომ მინერალკორტიკოიდულ რეცეპტორებს გააჩნია სწრაფვა, როგორც ალდოსტერონის ისე კორტიზოლისადმი. იბადება კითხვა: რა სახით შეიძლება მონაწილეობდეს ალდოსტერონი წყალ-მარილოვანი ცვლის სპეციფიკურ რეგულაციაში, თუ მისი კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში რამდენიმე რიგით დაბალია, ვიდრე კორტიზოლის კონცენტრაცია?

   საქმე იმაშია, რომ სამიზნე ქსოვილში, სადაც უნდა რეალიზირდეს ალდოსტერონის სპეციფიკური მოქმედება, ექსპრესირდება გენი, რომელიც მეორე ტიპის 11b-ჰიდროქსისტეროიდის დეჰიდროგენაზას კოდირებს (HSD11b2). ეს ფერმენტი კორტიზოლს გარდაქმნის კორტიზონად, რომელსაც შესამჩნევი სწრაფვა არ გააჩნია მინერალკორტიკოიდური რეცეპტორებისადმი. ცილებში სადაც ინჰიბირებული იყო HSD11b2 კორტიზოლის  (რომელიც ჭარბად იყო ალდოსტრონთან შედარებით) აქტიურობა, მიმდინარეობდა ინტენსიური კავშირი მინერალკორტიკოიდურ რეცეპტორებთან, რაც იწვევს ნატრიუმის და წყლის პერმანენტულ შეკავებას და არტერიული წნევის მატებას. ამასთან რენინის აქტიურობა და ალდოსტრონის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში ქვეითდება. იქმნება მინერალკორტიკოიდების ცრუ (მოჩვენებითი) სიჭარბის მდგომარეობა.

   იდენტიფიცირებულ იქნა გენის მუტაცია, რომელიც HSD11b2 ფერმენტს კოდირებს, რაც იწვევს ცრუ მინერალკორტიციზმის სინდრომის განვითარებას. ცხრიდან რვა ოჯახში, რომელთა წევრები ავადმყოფობდნენ ამ პათოლოგიით, აღმოაჩნდათ ამინომჟავური ცვლილებები, თირკმლების ფერმენტის იზოფორმების მოლეკულებში - Arg208Cys  და  Arg213Cys. ეს მუტაციები შეუძლებელს ხდის მინერალკორტიკოიდური რეცეპტორების დაცვას კორტიზოლისგან, რადგან არააქტიურია HSD11b2 ფერმენტი. ოჯახებში სადაც პათოლოგიის სურათები ვარირებდა, იდენტიფიცირებულ იქნა სხვა მუტაციები, რომელიც HSD11b2 ფერმენტის მოლეკულაში სხვა ამინომჟავურ ცვლილებებს იწვევდა (Arg208His; Asp223Asn; Arg279Cys; Arg337Cys; Arg337His; Tyr229del), რაც ვლინდებოდა სხვადასხვა ხარისხის აქტიურობით. ასეთი მუტაციის ჰეტეროზიგოტულ მტარებლებს ჰიპერტონია უვითარდებათ მოგვიანებით და მაღალ დონემდე არ ადის. სინდრომის გენეტიკური დეტერმინაციის სურათის ჰეტეროგენულობა შეიძლება განპირობებული იყოს პათოლოგიური სიმპტომების გამოვლენის დიდი ფენოტიპური ცვალებადობით, მათ შორის ჰიპერტონული მდგომარეობის.

მინერალკორტიკოიდური რეცეპტორების მუტაცია

   აუტოსომურ-დომინანტური მუტაციაა (ადამიანის მინერალკორტიკოიდური რეცეპტორის გენი ლოკალიზებულია მეოთხე ქრომოსომაზე 4q), იწვევს სერინის ცვლილებას ლეიცინით 810 პოზიციაში (Ser810Leu), აკავშირებს სტეროიდის დომენს მინერალკორტიკოიდურ რეცეპტორთან, შედეგად რეცეპტორი გადადის პერმანენტულად აქტიურ მდგომარეობაში, გარდა ამისა შესაძლებელია ალდოსტერონით მისი დამატებითი აქტივაცია. მუტაციის მტარებლები განიცდიან ადრეული ასაკიდან ჰიპერტონიის განვითარებას. დაავადება შეიძლება გართულდეს კიდევ ერთი გარემოებით. მუტანტური მინერალკორტიკოიდური რეცეპტორები შესასაძლებელია დამატებით კიდევ გააქტიურდეს პროგესტერონით, ამიტომ ორსულ ქალებში, რომლებსაც აღნიშნული მუტაცია გააჩნია მკვეთრად მატულობს არტერიული წნევა, რამდენადაც ორსულობისას პროგესტერონი ასჯერ მატულობს. შესაძლებელია ორსულთა ეკლამპსიის საფუძველში სწორედ ასეთი სახის მუტაცია იყოს. პარადოქსულად გამოიყურება ის ფაქტი, რომ სპირონოლაქტონ-მინერალკორტიკოიდური რეცეპტორების ბლოკატორი ამ მუტაციისას შეიძლება მისი აგონისტი აღმოჩნდეს.

ლიდლის სინდრომი

   ამ იშვიათი პათოლოგიისათვის დამახასიათებელია არტერიული ჰიპერტონიის ადრეულ ასაკში განვითარება, რომელსაც ხშირად თან ახლავს ჰიპოკალემია, მეტაბოლური ალკალოზი, სისხლის პლაზმაში რენინის და ალდოსტერონის დაქვეითება. დაავადება მემკვიდრეობს აუტოსომურ-დომინანტური ტიპით. სინდრომის სურათი წინა ორი პათოლოგიის მსგავსია, თუმცა თუ წინა შემთხვევებში წარმატებული თერაპიის განხორციელება შესაძლებელია, ამ შემთხვევაში ასეთ თერაპიას შედეგი არ მოაქვს, თუმცა ეფექტურია შარდმდენი პრეპარატები - ამილორიდი, თიაზიდები, ტრიამტერენი. თირკმლების დაზიანებაზე მიუთითებს შემდეგი  ფაქტი: ლიდლის სინდრომით დაავადებული გამოჯანმრთელდა თირკმლის გადანერგვის შემდეგ.

   პათოლოგიის განვითარებაზე პასუხისმგებელია გენები: SCNN1B და SCNN1G, განლაგებული მე-16 ქრომოსომაში და აკოდირებს ეპითელიუმის ნატრიუმის  არხის (ENac) b და g სუბერთეულებს. გენი SCNN1, კოდირებს a-სუბერთეულს და განლაგებულია მე-12 ქრომოსომაზე, ასევე გააჩნია რიგი პოლიმორფიზმი და შეუძლია წვლილი შეიტანოს დაავადების გენეტიკური ჰეტეროგენულობის გამოვლენაში. ეპითელიუმის ნატრიუმის  არხები ექსპრესირდება თირკმელებში (ნატრიუმის ქერქის ნივთიერების შემკრებ არხებში, სადაც მიმდინარეობს ნატრიუმის რეაბსორბცია მინერალკორტიკოიდების გავლენით), მსხვილ და წვრილ ნაწლავებში, პანკრეასში, ფილტვებში, საოფლე ჯირკვლებსა და სათესლეებში. ეპითელიუმის ნატრიუმის  არხების b და g სუბერთეულები აძლიერებს ორ სხვა სუბერთეულის აქტიურობას, რომელიც შედის a სუბერთეულის არხის სტრუქტურაში და უზრუნველყოფს ნატრიუმის ტრანსპორტს. სუბერთეულის ყველა, სამივე ტიპს გააჩნია ორი ტრანსმემბრანული დომენი, ეპითელიუმის ნატრიუმის არხების ფუნქციონირება დამოკიდებულია ტრანსმემბრანული სუბერთეულის ინტეგრაციაზე უჯრედულ მემბრანაში და მის შემდგომ დეგრადაციაზე.

   მინერალკორტიკოიდების არარსებობისას დეგრადაცია მიმდინარეობს სპეციფიკური ფერმენტის Nedd4-2-ის და ცილა უბიქვიტინის თანაობით. ENaC-ის დეგრადაცია მინერალკორტიკოიდების არსებობისას ფერხდება, იზრდება მისი ექსპრესია თირკმლების არხების შემკრები მილების უჯრედების მემბრანაზე.  ENaC-ის რეგულაციაში ასევე მონაწილეობს შიდაუჯრედული ნატრიუმი და ც-ამფ-ი. გენების მუტაცია, რომელიც კოდირებს ეპითელიუმის ნატრიუმის არხების სუბერთეულებს, ცვლიან შიდაუჯრედული დომენების მონაკვეთებს, რაც არღვევს მასთან უბიქვიტინის და Nedd4-2-ის მიერთების პროცესს. ეს ამუხრუჭებს ENaC-ის დეგრადაციას და ზრდის ნატრიუმის არხების რიცხვს, რაც თავის მხრივ აძლიერებს ნატრიუმის რეაბსორბციას და ორგანიზმში წყლის შეკავებას.

   აღწერილია ნატრიუმის ეპითელური არხების  სუბერთეულების გენის მუტაცია, რასაც თან ახლავს ლიდლის დაავადებისათვის დამახასიათებელი სიმპტომები. ამასთან ადგილი აქვს სიმპტომების გამოხატვის ჰეტეროგენულობას, რაც ცხადია, მუტაციის ხასიათიდან  და მისი გამოწვევი მიზეზებიდან გამომდინარეობს. ლიდლის სინდრომის ეფექტური მკურნალობისათვის გამოიყენება ეპითელიუმის ნატრიუმის არხების ბლოკატორები - ამილორიდი და ტრიამტერენი.

მეორე ტიპის ფსევდოალდოსტერონიზმი (გორდონის სინდრომი)

   დაავადება მემკვიდრეობს აუტოსომურ-დომინანტური ტიპით, ხასიათდება არტერიული წნევის მომატებით, ჰიპერკალიემიით და მცირე ხარისხის ჰიპექლორემიული აციდოზით. ამ სინდრომის ეფექტური მკურნალობისათვის გამოიყენება თიაზიდური დიურეტიკები.

   მოლეკულურ-გენეტიკურმა ანალიზმა გამოავლინა სამი ლოკუსი პირველ (1q), მე-17 (17p) და მე-12 (12p13) ქრომოსომებში, მათი მუტაციის შემთხვევაში შეიძლება განვითარდეს პათოლოგია. სამი გენეტიკური ლოკუსი განაპირობებს გორდონის სინდრომის მაღალ გენეტიკურ და ფენოტიპურ ჰეტეროგენულობას. ამ მხრივ მნიშვნელოვანია მუტაცია ორ გენში: PRKWNK1 (მე-12 ქრომოსომა) და PRKWNK4 (მე-17 ქრომოსომა), ისინი შესაბამისად აკოდირებენ პროტეინკინაზებს WNK1 (შემოკლებით სიტყვიდან 2WWith no K3) და WNK4. ეს პროტეინკინაზები სპეციფიკურად ექსპრესირდებიან ნეფრონის შემკრებ ნაკადებსა და არხების დისტალურ ხვეულებში. ორივე პროტეინკინაზა არეგულირებს თიაზიდ-მგრძნობიარე Na⁺/Cl^- ტრანსპორტერების (NCC, NCCT, SLC12A3) ფუნქციებს და იონ-ტრანპორტირებად არხებს, მათ შორის ROMK (renal outer medullary K⁺ channel) და ეპითელიუმის კალციუმის არხებს. გარდა ამისა, WNK4 მონაწილეობს ორი კინაზის (SPAK  და OSR) ფუნქციების რეგულაციაში, რომლებსაც წარმართავენ NKCC1 და KCC2 კოტრანსპორტერების მუშაობას. WNK1 და WNK4 არეგულირებს რიგ ცილებს, რომლების მონაწილეობენ იონების სატრასპორტო სისტემაში, ასევე ექსპრესირდებიან სხვა ქსოვილებში, მონაწილეობენ ორგანოების ზრდა-განვითარების პროცესში.

   WNK1 და WNK4-ის მუტაცია იწვევს თიაზიდ-მგრძნობიარე Na⁺/Cl^- კოტრანსპორტერის აქტიურობას. WNK1-ის მუტაცია (დიდი დელეცია ინტრონის რაიონში), იწვევს კინაზების აქტიურობის მატებას. თავის მხრივ,  WNK1 ფერმენტი თრგუნავს WNK4-ის კინაზის აქტიურობას, რომელიც მოწოდებულია Na⁺/Cl^- კოტრანსპორტერის ფუნქციის დაქვეითებისათვის. ამრიგად, როგორც   WNK1 მუტაცია, ფერმენტის აქტიურობის მატება, რომელიც უფრო მეტად აქვეითებს   WNK4 პროტეინკინაზის ფუნქციას და თვით   WNK4-ის მუტაცია, რომელიც გამორთავს Na⁺/Cl^- არხების დამამუხრუჭებელ ფუნქციას, იწვევს ნატრიუმის იონების გაძლიერებულ რეაბსორციას Na⁺/Cl^- კოტრანსპორტერის გზით.  შედეგად  იზრდება ცირკულირებადი სითხის მოცულობა და არტერიული წნევა.

აუტოსომურ-დომინანტური ჰიპერტონია ბრაქიდაქტილიით

    დაავადება ხასიათდება ძალზე მაღალი არტერიული წნევის მომატებით, თავის ტვინის ინსულტის სიხშირით ადრეულ ასაკში, ხელის თითების დამოკლებით (ბრაქიდაქტილია) და სიდაბლით. თუ წინა პათოლოგიების შემთხვევაში, ადგილი ჰქონდა წყალ-მარილოვანი ცვლის მოშლას, ამ შემთხვევაში ეს მიზეზი არ იწვევს არტ. წნევის მატებას. წყალ-მარილოვანი ცვლის ყველა პარამეტრი ნორმის ფარგლებშია. გარდა ამისა, ყველა ჰიპოტენზიური პრეპარატი (a და b-ადრენორეცეპტორების ბლოკატორები, კალციუმის ანტაგონისტები, ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის ბლოკატორები) ამ სინდრომის მკურნალობის დროს, შეიძლება ერთნაირად წარმატებით იქნას გამოყენებული.

   დაავადების ზუსტი მექანიზმი უცნობია, თუმცა მაგნიტურ-რეზონანსული გამოკვლევებით დადგინდა, რომ ავადმყოფებს გააჩნიათ მოგრძო ტვინზე IX და X ქალატვინის ნერვების შესვლის ადგილზე ხერხემლის არტერიით ზეწოლა. გამოთქმულ იქნა მოსაზრება, რომ მოგრძო ტვინის ზოგიერთი სტრუქტურის ჰიპერაქტიურობა არის არტერიული წნევის მატების მიზეზი. ამასთან დაკავშირებით აღნიშნული სინდრომის მქონე ავადმყოფებში გამოკვლეული იქნა ვეგეტატიური ნერვული სისტემა. აღმოჩნდა, რომ სიმპატიკური აქტიურობის მომატების ზოგიერთი სტიმული, მაგ: სიცივის და ორთოსტატიკური სინჯები ან a-ადრენორეცეპტორების აგონისტების შეყვანა დაავადებულებში, ჯანმრთელებთან შედარებით, იწვევს არტერიული წნევის მომატებას. გამოთქმულია მოსაზრება, რომ ამ შემთხვევაში დარღვეულია ბარორეცეპტორების ფუნქციონირება, რაც იწვევს არტერიული წნევის რეგულაციის მოშლას.

   გენეტიკური ლოკუსების მიერთების ანალიზით, დაავადებულებში გამოვლინდა მე-12 ქრომოსომის (12p) რაიონი, რომელიც პასუხისმგებელია აღნიშნული სინდრომის მემკვიდრეობაზე. შემდგომში დადგინდა, რომ აღნიშნული სინდრომის დროს შეიძლება ბრაქიდაქტილია არ იყოს გამოხატული. სავარაუდოდ, ჰიპერტონიის და ბრაქიდაქტილიის განვითარება განპირობებულია მე-12 ქრომოსომაში სხვადასხვა, მაგრამ ახლოს განლაგებული გენებით, რომელიც შეიძლება სეგრეგირებული იყოს სხვადასხვა ოჯახებში. კონკრეტული გენების იდენტიფიკაცია ჯერ არ განხორციელებულა.

   არტერიული ჰიპერტონიის ზემოთ აღნიშნული მონო და ოლიგოგენური სინდრომებს ემატება ტ. ნაკაიამას მიერ აღწერილი კიდევ ორი ფორმა. ერთ-ერთ დაკავშირებულია PGIS გენის პოლიმორფიზმთან, რომელიც კოდირებს H2 პროსტაგლანდინის პროსტაციკლინში გარდამქმნელ ფერმენტს. პროსტაციკლინი ინჰიბირებს თრომბოციტების აგრეგაციას და ვაზოკონსტრიქციას. PGIS გენი ფართოდ ექსპრესირდება, მათ შორის სისხლძარღვების ენდოთელიუმსა და გლუვ კუნთებში. ოლიგოგენური ჰიპერტონიის მეორე ფორმა დაკავშირებულია იმ გენი მუტაციასთან, რომელიც აკოდირებს ნატრიუმრეზული პეპტიდის A ტიპის რეცეპტორს, რაც იწვევს ნატრიუმის შეფერხებას და წნევის მატებას.

მულტიფაქტორული ჰიპერტონული დაავადებები

   ადამიანის ჰიპერტენზიული მდგომარეობის მნიშვნელოვანი ნაწილი (დაახლოებით 95%), ზოგიერთი სიმპტომური ჰიპერტენზიის გამოკლებით, რომელიც ვითარდება ზოგიერთი დაავადებისას (მაგ: თირკმლების დაავადება, ფეოქრომოციტომა, აორტის კოარქტაცია და სხვა) და ზოგიერთი ძალზე იშვიათი შემთხვევა, რომელიც მაღლა იყო აღწერილი, მოდის ე.წ. ესენციურ (იდიოპათიურ) ჰიპერტონიაზე. სწორედ ეს არის ფართოდ გავრცელებული ჰიპერტონული დაავადება. თვით დაავადების დასახელება მიუთითებს ორ ატრიბუტზე: ჰიპერტონული დაავადება არის ერთ-ერთი არსებითი მახასიათებელი ადამიანის, მომავალში ენდოგენური, საბოლოო ჯამში გენეტიკური მიზეზით (ან მიზეზებით) გამოწვეული პათოლოგია, რომლის მიზეზი უცნობია. მიუხედავად მკაფიო გენეტიკური დემონსტრირებისა, დღემდე არ ხერხდება ესენციური ჰიპერტონიის გამომწვევი გენების გამოვლენა ანუ არ ვლინდება ცალკეული გენების მოქმედება, რომელსაც ექნებოდა ნათლად გამოხატული ჰიპერტენზიული ეფექტი, როგორც ეს ზემოთ იყო აღწერილი. ჰიპერტონული დაავადებებისას ადგილი აქვს პოლიგენურ და ჰეტეროგენულ გენეტიკურ პათოლოგიას, რომლის აღმოცენება ასევე დამოკიდებულია გარემო ფაქტორებთან.

   შეიძლება გამოვყოთ ორი ძირითადი მიდგომა, რომელიც გამოიყენება გენების ძიებაში. პირველია გენ-კანდიდატების გამოკვლევა, მეორე მთლიანი გენომის სკრინინგი, რომელიც გამორიცხავს ჩვენს სუბიექტურ წარმოდგენას იმ გენებთან, რომელიც ამ პათოლოგიასთან არის კავშირში.

გენ-კანდიდატების ძიება

   პირველ რიგში შეისწავლება გენების შესაძლო წვლილი ჰიპერტონული დაავადების პათოგენეზში, რომლებიც უშუალოდ მონაწილეობენ არტერიული წნევის დონის ძირითადი სისტემის რეგულაციაში. მათ მიეკუთვნება რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონული (თირკმლების) იონების და წყლის ტრანსპორტის მარეგულირებელი სისტემა, ზოგადი (ენდოკრინული) და ადგილობრივი (ენდოთელურ-დამოკიდებული) სისხლძარღვთა ტონუსის მარეგულირებელი ჰორმონული სისტემები და ბოლოს სიმპატოადრენალინური სისტემა, რომელიც გულის და სისხლძარღვების მუშაობის უშუალო წარმართველია. მიუხედავად იმისა, რომ ყოველი გენ-კანდიდატის წვლილი ჰიპერტენზიულ პროცესში უმნიშვნელოა და მეტწილად დამოკიდებულია გარემო ფაქტორებსა და სხვა გენებზე, ცალკეული კვლევებში ხერხდება ამ გენების იდენტიფიცირება და მათი ალელურ სტატუსსა და ჰიპერტენზიულ სტატუსს შორის კავშირის დადგენა.

   ანგიოტენზინ-გარდამქნელი ფერმენტის ინჰიბიტორის წარმატებით გამოყენება ჰიპერტონული დაავადებების მკურნალობისას, იძლევა საფუძველს ამ ფერმენტის გენის პოლიმორფიზმისა და არტერიულ ჰიპერტენზიას შორის კავშირის ძიების. ეს გენი 21 ნწ-ია (ნუკლეოტიდური წყვილი) განლაგებულია მე-17 ქრომოსომაში (1723). მე-16 ინტრონის რაიონში აღმოჩენილია ანგიოტენზინ-გარდამქნელი ფერმენტის გენის პოლიმორფიზმი, რომელიც კავშირშია 287ნმ. სიგრძის ფრაგმენტის დელეცია/ინსერციაზე. ამ პოლიმორფიზმის მნიშვნელოვანი ვარიანტები ასოცირებულია ფერმენტის აქტიურობასთან (ჰომოზიგოტურ მტარებლებში დაახლოებით ორჯერ). ავტორთა აზრით, ეს კავშირი მხოლოდ ზოგიერთი პოპულაციის ავადმყოფთა ჯგუფებშია გამოვლენილი. 6923 ადამიანისგან შემდგარი პოპულაციის კვლევამ მხოლოდ ვარაუდების საფუძველი მოგვცა, კონკრეტულად იმის, რომ არსებობს ჰიპერტონული დაავადების 10%-მდე მომატების რისკი ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის DD-ალელის (deletion/delecion) მტარებლებში. შემდგომმა კვლევებმა, რომელიც ჩატარდა 15942 ადამიანზე აჩვენა, რომ DD-ალელის მტარებლებში, არტერიული წნევა მომატებულია მხოლოდ 0.5მმ ვერცხ. სვ. არსებობს მონაცემები, რომ DD-ალელის მტარებლებს გააჩნიათ სხვა დაავადებისადმი წინასწარგანწყობა, მაგ: გულ-სისხლძარღვთა სისტემის და თირკმლების.

   მეორე გენ-კანდიდატია ანგიოტენზინის გენი, მისგან კოდირებული ცილა, რენინის მოქმედებით იხლიჩება ანგიოტენზინ II-ის წინამობრედ ანგიოტენზინ I-ად. აღნიშნულია, რომ 235 პოზიციაში მეთიონინის ტრეონინით ჩანაცვლებას თან ახლავს ცირკულირებადი ცილის გაზრდა დაახლ. 20%-ით (ჰომოზიგოტურ მტარებლებში), რაც არტერიული წნევის მომატებასაც იწვევს. დადგენილია, რომ ანგიოტენზინოგენის ექსპრესიის გაძლიერების მიზეზი არის სხვა გენის პოლიმორფიზმი, რომელიც განლაგებულია, გენის პრომოტორის ზონაში (A-20c), ხოლო ზემოთ აღნიშნული ცვლილება 235 პოზიციაში, მხოლოდ რეგულატორული მუტაციის არსებობის მარკერია. ანგიოტენზინოგენის გენის სტრუქტურაში, გამოვლენილ იქნა სხვა პოლიმორფული მონაკვეთები. როგორც ჩანს, ამ პოლიმორფიზმის სხვადასხვა შეხამებამ შეიძლება გამოიწვიოს გენის ექსპრესიის ხარისხზე სხვადასხვა გავლენა, რაც აისახება არტერიულ წნევაზე. არტერიული წნევის კავშირი ანგიოტენზინოგენის ექსპრესიის სიდიდეზე მიღებულია არტერიული ჰიპერტონიის ექსპერიმენტულ კვლევებში. ეს კავშირი დადასტურებულია მრავალრიცხოვანი კვლევებით, რომელიც ჩატარდა მრავალრიცხოვანი ადამიანების სხვადასხვა პოპულაციებში.

   ანგიოტენზინ II-ით არტერიის გლუვი მუსკულატურის შეკუმშვა და თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქზე ანგიოტენზინ II-ით ალდოსტერონის სეკრეცია მიმდინარეობს ანგიოტენზინური AT1 რეცეპტორის საშუალებით. გენი, რომელიც აკოდირებს AT1 რეცეპტორს  3¢-UTR რაიონში, ნაპოვნი იქნა მისი პოლიმორფიზმი A1166C, რომელიც პასუხისმგებელია სავარაუდოდ ამ გენის ექსპრესიაზე. მკველევართა ნაწილმა აღმოაჩინა მოცემული პოლიმორფიზმის ასოციაცია არტერიულ ჰიპერტონიასთან, სხვებმა ეს ასოციაცია ვერ აღმოაჩინა. ამიტომ საკითხია A1166C პოლიმორფიზმთან დაკავშირებით ღიად რჩება. სადღეისოდ გამოვლენილია ათეულობით  AT1 გენის მოლეკულაში  პოლიმორფული ერთეული ნუკლეოტიდური ცვლილებები, რომლებსაც შეუძლია წვლილი შეიტანოს ანგიოტენზინის რეცეპტორის ექსპრესიის მოდიფიკაციაში და ამ გზით შეცვალოს მისი რეგულატორული ფუნქცია, რომელსაც გააჩნია პირდაპირი კავშირი არტერიული წნევის ზრდასთან - ეს არის სისხლძარღვთა ტონუსი და ალდოსტერონის სეკრეცია.

   აღსანიშნავია, რომ პოლიმორფიზმის ეფექტი ერთი ლოკუსისთ, არ შეიძლება განხილულ იქნას საერთო გენეტიკური კონტექსის მიღმა. ეს ეფექტები შეიძლება მნიშვნელოვანი ხარისხით შეიცვალოს იმის მიხედვით, როგორი პოლიმორფული ალელები არის სხვა ლოკუსებში, რამდენადაც შესაძლებელია ძლიერი გენთაშორისი ურთიერთქმედება.

   გენი კანდიდატების პირველ ათეულში, არის ცილა ადუცინის გენი, ეს ცილა შედის ციტოსკელეტის შემადგენლობაში. ცილა ჰეტეროდიმერია, მოლეკულა შეიცავს a-სუბერთეულს ან b-ს ან g-სუბერთეულს. ყოველი სუბერთეული კოდირდება საკუთარი გენით. ადამიანში აღმოჩენილია ყველა სამი გენის მონაკვეთების პოლიმორფიზმი. არტერიული წნევის დონესთან დაკავშირებით გამოვლენილია addl გენის G460W პოლიმორფიზმი, რომელიც a-სუბერთეულს აკოდირებს, ჰიპერტონიასთან ასოცირებულია G460W ალელი.

   მაგრამ ჩვეულებრივ, როგორც ხდება გენ-კანდიდატებთან მიმართებაში, რომელსაც გააჩნია მცირე წილი ზოგად გენეტიკურ ეფექტში რაც რთულ ფენოტიპურ ნიმუშებში გამოიხატება, პოლიმორფიზმი G460W-ს და არტერიულ წნევას შორის, სხვა კვლევებში კავშირი არ გამოვლინდა. არტერიული ჰიპერტონიის პათოგენეზში addl გენის მნიშვნელობა დასტურდება ცხოველებზე ჩატარებული ცდებით (MHS ხაზის თაგვები, სელექცირებულია მომატებული არტერიული წნევის მიხედვით). F₂ ჰიბრიდულ პოპულაციაში, რომელიც მიღებულ იქნა MHS და MNS (ნორმოტენზიული კონტროლი) ხაზის თაგვები, 50%-ში არტერიული წნევა განპირობებულია addl გენის პოლიმორფიზმით. ადუცინის ფუნქცია დაკავშირებულია ნატრიუმის ტრანსპორტთან. ცილა მონაწილეობს Na⁺/K⁺-ატფ-აზას აქტიურობაში, რომელის თირკმლების არხების უჯრედების ბაზოლატერალურ მემბრანაზეა განლაგებული. a-ადუცინის მუტაცია აქვეითებს Na⁺/K⁺-ატფ-აზას ინტერნალიზაციას და მოლეკულის ენდოციტოზის პროცესს, შედეგად იზრდება ნატრიუმის რეაბსორბცია თირკმლების არხების ბაზოლატერალური მემბრანის გავლით.

    I ტიპის b-ადრენორეცეპტორის (b1-AR) გენი, ლოკალიზებულია მე-10 ქრომოსომაზე და ნაპოვნია მისი ორი პოლიმორფიზმი, რომელიც იწვევს ამინომჟავების გლიცინის არგინინით შეცვლას 389 (Gly389Arg) პოზიციაზე და სერინის ცვლილებას გლიცინით 49 პოზიციაში (Ser49Gly). სკანდინავიურ პოპულაციაზე დაკვირვებამ აჩვენა, რომ Gly389Arg ცვლილება ასოცირებულია დიასტოლური არტერიული წნევის სარწმუნო მატებასთან, მაშინ როცა მეორე პოლიმორფიზმი ამ მაჩვენებელზე არ მოქმედებს. ზოგიერთმა ავტორმა ეს კანონზომიერება დაადასტურა, სხვებმა კი ვერ გამოავლინა. გლიცინის ცვლილება არგინინით b1-AR ფუნქციის მნიშვნელოვანი გაძლიერება Gly389Arg პოლიმორფიზმის ასოციაციასთან მომატებული არტერიული წნევით მართლაც ვლინდება ზოგიერთი თანმხლები გარემოების დროს, უპირველეს ყოვლისა გარკვეული გენეტიკური მდგომარეობის ფონზე.

   რაც შეეხება II ტიპის b-ადრენორეცეპტორებს (b2-AR) გენს, ის ლოკალიზებულია მე-5 ქრომოსომაში, გამოვლენილია ამ გენის რიგი პოლიმორფული საიტები. გამოკვლეულია მუტაციები, რომელიც მოლეკულის ამინომჟავებში შემდეგ ცვლილებებს იწვევს: Val34Met, Cys(19)Arg, Arg16Gly, Gln27Gl4, Thr164lle. აღმოჩენილია სამი მყარი კომბინაციის არსებობა 19Arg/16Gly/27Glu; 19Cys/16Gly/27Gln და 19Cys/16Gly/27Gln. ჩატარებული იქნა ფართო კვლევები ასეულობით ოჯახურ ჯგუფებში, რათა დადგენილიყო b2-AR გენის პოლიმორფიზმები არტერიულ წნევასთან. აღმოჩნდა, რომ ჰიპერტონული დაავადების მქონე ადამიანებში, 16Arg და 27Gln  ალელების სიხშირე მომატებულია, ვიდრე 16Arg და 27Gln ალელების სიხშირე. ეს სხვაობა შეიძლება პასუხისმგებელი იყოს არტერიული წნევის 2%-იან ვარიაბელურობასთან. თუმცა, როგორც სხვა შემთხვევებში, 16Gly ალელის ჩართულობა ჰიპერტონული დაავადების პათოგენეზში მეტად წინააღმდეგობრივია. ავტორთა ერთი ჯგუფი ამტკიცებს ასეთ ასოციაციას, სხვებმა ან ვერ იპოვეს აღნიშნული კავშირი ან პირიქით 16Gly ალელის საწინააღმდეგო ეფექტი შენიშნეს. ასეთი წინააღმდეგობა შეიძლება მიუთითებდეს: I. აღნიშნულ პოლიმორფიზმს შეიძლება ჰქონდეს მცირე წვლილი არტერიულ ჰიპერტონიასთან მიმართებაში და II. შესაძლებლობა სხვა ლოკუსების პოლიმორფიზმთან ურთიერთობა, რაც განსაზღვრავს ნიშანზე მუტაციის საბოლოო შედეგს.

   b-ადრენორეცეპტორების სტიმულაციისას სიგნალის გადაყვანაში სხვა რეცეპტორებზე, რომლებიც კავშირშია სისხლძარღვოვანი ტონუსის რეგულაციასთან, ისეთ რეცეპტორებთან როგორიცაა ენდოთელინის, ბრადიკინინის და ანგიოტენზინის, ემსახურება G-ცილები. მათ სტრუქტურაში გენეტიკური ვარიაციების არსებობისას შეიძლება გააჩნდეს პირდაპირი კავშირი ჰიპერტენზიული სტატუსის ფორმირებასთან. G-ცილა ჰეტეროდიმერია, რომლის სტრუქტურაში შედის სამი სუბერთეული - Ga, Gb, Gg. არსებობს მეტად  2მდიდარი გენეტიკური ნიადაგი3  G ცილების მრავალფეროვნების ჩამოსაყალიბებლად, რამდენადაც სუბერთეულების სინთეზი ხდება გენების დიდი რიცხვის საშუალებით. ადამიანის გენომში იდენტიფიცირდა 20-მდე გენი, რომელიც ახდენს სხვადასხვა Ga სუბერთეულის კოდირებას, 5 Gb-ის და 12 გენი Gg-ის. სუბერთეულების სტრუქტურული ცვლილება უზრუნველყოფს G-ცილების ფუნქციის სპეციფიკას სხვადასხვა ქსოვილებში სხვადასხვა რეცეპტორების სტიმულაციისას. a-სუბერთეული იყოფა ორ კლასად - Gas-ის მასტიმულირებლად და Gai-ის მაინჰიბირებლად, რომელიც თავის მხრივ იყოფა ქვეკლასებად. რამდენადაც a-სუბერთეული კატალიზურ ფუნქციას ასრულებს,  მისი მაკოდირებელი გენები არიან ძირითადი პრეტენდენტები არტერიული ჰიპერტონიის გენ-კანდიდატებს შორის.

   a-სუბერთეულის მასტიმულირებელი გენი განლაგებულია მე-20 ქრომოსომაში და შეიცავს ერთ პოლიმორფულ საიტს (T393C), რომლისათვისაც ნაჩვენები იქნა 393T ალელის ასოციაცია მომატებული სისტოლური არტერიული წნევით. თუმცა რაიმე მონაცემები ამ პოლიმორფიზმის გავლენით Gai-ის კატალიზურ ფუნქციასთან გამოვლენილი ვერ იქნა. ნაჩვენებია 393T ალელის მტარებლებში არტერიული წნევის მომატების მაღალი რისკის არსებობა, რომლებიც მოიხმარენ თამბაქოს ან ბოროტად იყენებენ ალკოჰოლს, რაც მოწმობს გარემო ფაქტორების და მოცემული ალელის კავშირს არტერიულ წნევასთან.

   G-ცილების სხვა გენ-კანდიდატებიდან ყურადღება მიიქცია b სუბერთეულის - Gb3 -მაკოდირებელმა ლოკუსმა. ეს გენი მოთავსებულია მე-12 ქრომოსომაში. ეს ლოკუსი მიჩნეული იყო არტერიულ ჰიპეტონიასთან კავშირში. გენი შეიცავს პოლიმორფულ საიტს (C285T), რომელიც წარმოიქმნება ალტერნაციული სპლაისინგით b-სუბერთეულის ორი ფორმის - Gb3 და Gb3S2-ის ხარჯზე. ითვლება, რომ 825T ალელი აძლიერებს სიგნალის გადაცემას შესაბამისი რეცეპტორით. ზოგიერთმა მკვლევარმა აღმოაჩინა ასოციაცია ამ ალელსა და არტერიულ ჰიპერტონიას შორის. გარდა ამისა, გამოვლენილია ამ ალელის სიხშირის მნიშვნელოვანი ცვლილება ეთნიკური ჯგუფების მიხედვით. ევროპელ ერებში გავრცელებულია С ალელი, ნეგროიდებში - T, აზიურ პოპულაციებში ორივე ალელი ერთნაირი სიხშირით გვხვდება. ნაჩვენებია 825T ალელის წვლილი გაცხიმოვნების პათოგენეზში და სავარაუდოდ მისი მონაწილეობა მეტაბოლურ სინდრომში.

   კიდევ ერთი შესაძლო მონაწილე ჰიპერტონულ პროცესებში არის RGS ცილები, რომლებიც G ცილების საშუალებით ახორციელებენ სიგნალის ტრანსდუქციის რეგულაციას. ადამიანში ცნობილია დაახლოებით 20 ასეთი ცილა, ისინი არეგულირებენ G ცილის სხვადასხვა სუბერთეულების მუშაობას. RGS2 ცილა ექსპრესირდება მიოკარდის ქსოვილებში, სისხლძარღვების გლუვ კუნთებში, თირკმლებში და ტვინში, მონაწილეობას იღებს G ცილის - Gaq - რეგულაციაში, რომელიც თავის მხრივ პასუხისმგებელია ისეთი ვაზოკონსტრიქტორების გადაცემაში როგორიცაა ანგიოტენზინი II, ნორადრენალინი, ენდოთელინი და ვაზოპრესინი. ეს ცილა კოდირდება გენით, რომელიც განლაგებულია პირველ ქრომოსომაში, იმ ლოკუსში, რომელიც პასუხისმგებელია არტერიული ჰიპერტონიის მონოგენური ფორმის განვითარებაში (II ტიპის ფსევდოჰიპოალდოსტერონიზმი). იაპონურ პოპულაციაში აღმოჩენილია ამ გენის რამდენიმე პოლიმორფიზმი. ორი მათგანისათვის ნაჩვენებია არტერიული ჰიპერტონიის ასოციაციის ქალებში. თეთრკანიან და აფროამერიკელებში ამავე გენი გამოკვლევამ გამოავლინა 16 პოლიმორფული საიტი. გენის ერთი დელეციური ვარიანტი ხშირად ვლინდებოდა ჰიპერტონიით დაავადებულ შავკანიან ამერიკელებში.

    RGS-ცილების გარდა, G-ცილის გზით ტრანსდუქციის სიგნალის რეგულირებაში, მონაწილეობს მათთან დაკავშირებული კინაზები. ერთ-ერთი ამ ფერმენტის მუტაცია GRK4 - კავშირშია, დოფამინურ D₁ რეცეპტორებიდან სიგნალური გადაცემის გზის  დარღვევასთან. დოფამინი ზემოქმედებს თირკმლის არხებში ნატრიუმის ტრანსპორტთან და განიხილება ნატრიუმის ბალანსის მთავარ რეგულატორად. დოფამინის ერთ-ერთი აგონისტია - ფენოლდოპამი, რომელიც  ჰიპერტონული კრიზების მკურნალობისას გამოიყენება. ადამიანებში აღმოჩენილი იქნა ასოციაცია არტერიულ წნევასა და GRK4-Ala486Val გენის პოლიმორფიზმთან. 486Val ვარიანტი ხშირად გვხვდება მარილდამოკიდებული ჰიპერტონიით (კვლევები ჩატარდა იტალიაში) დაავადებულებში. ეს შედეგი დადასტურდა სხვა ეთნიკურ პოპულაციებშიც: თეთრკანიან ავსტრალიელებში, აფრიკის შავკანიან მოსახლეობასა და იაპონელებში.

მთლიანი გენომის სკრინინგის შედეგები

    გენომის პოლიმორფული დნმ-ის მარკერებით მარკირებამ, დაადგინა ჰიპერტონული დაავადებების ძირითად ფენოტიპურ მახასიათებლებსა და მთელ რიგ  გენეტიკურ ლოკუსებს შორის კავშირი. საილუსტრაციოდ შეიძლება მოვიყვანოთ ჰიპეტონული თაგვების ხაზში ჩატარებული ექსპერიმენტები.

   სადღეისოდ მრავალი კვლევაა ჩატარებული, სადაც გამოყენებულია გენომის სკრინინგის მეთოდი. აშშ-ში გამოყენებულ იქნა  (Family Blood Pressure Program) პროგრამა, რომელმაც მოიცვა სამედიცინო ცენტრების დიდი ქსელი. ამასთან ნაპოვნი იქნა მხოლოდ ერთი მიდამო პირველ ქრომოსომაში (1q), რომლისათვისაც ნაჩვენები იქნა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი კავშირი (ალბათობის ლოგარითმი, LOD score ტოლია 2.16-ის) არტერიულ ჰიპერტონიასთან. კვლევები ჩატარდა ინგლისში 1599 ოჯახში, შედეგი იყო მეტად განსხვავებული ადრინდელ შედეგებთან შედარებით. აღმოჩენილი იქნა მთავარი ლოკუსი მე-6 ქრომოსომაზე (6q, LOD score 3.21) და დამატებითი ლოკუსები მე-2, მე-5 და მე-9 ქრომოსომაზე. საინტერესოა, რომ გამოვლენილი არ იქნა ამ ორი ექსპერიმენტისათვის საჭირო გენეტიკური ლოკუსი, რომელიც კავშირში იქნებოდა არტერიულ ჰიპერტონიასთან, ერთგვაროვან ეთნიკურ ჯგუფებშიც კი.

    პარალელურად ჩატარდა რამდენიმე უფრო შეზღუდული კვლევები ლოკალურ პოპულაციებში. გენოტიპირებულ იქნა 91 ევროპული ოჯახი, რომლისათვისაც დამახასიათებელი იყო არტერიული ჰიპერტენზიის არსებობა ადრეულ ასაკში. აღმოჩენილ იქნა ასოციაცია ჰიპერტონიასა და მე-14 ქრომოსომის ლოკუსში, ასევე სავარაუდოდ არსებობს კავშირი მე-2 ქრომოსომის რაიონში. სხვა კვლევებში გაანალიზებულ იქნა 26 ოჯახი (იუტას შტატი, აშშ), აღმოჩენილი იქნა ლოკუსები 8p და 12q ქრმოსომებში, რომელიც კავშირში იყო პულსურ არტერიულ წნევასთან. სხვა პოპულაციებში (მექსიკიდან მიგრირებული ამერიკელები) პულსური არტერიული წნევა არ გამოვლინდა სარწმუნოდ კავშირში გენეტიკურ ლოკუსებთან.

   კ. მეინმა თანაავტორებთან ერთად შექმნა და დაამუშავა ლიტერატურული მონაცემები გენომის სკრინინგის მიხედვით, რომელიც პასუხისმგებლები არიან არტერიული ჰიპერტონიიის განვითარებაში. სხვადასხვა პოპულაციის მიხედვით ავტორთა მონაცემები ურთიერთგამომრიცხავი აღმოჩნდა. თუმცა დამატებითი წვლილი შეიტანა ნიშნის ფენოტიპური შეფასების მეთოდებში, გენოტიპირებასა და შედეგების სტატისტიკურ შეფასებაში. პირველი, მე-2, მე-8, მე-11, მე-12, მე-15, მე-16, მე-18, მე-19 ქრომოსომების ლოკუსები დაკავშირებულია არტერიული წნევის განვითარებაში, რომელიც აღმოჩენილია არა ნაკლებ ორი დამოუკიდებელი მკვლევარის მიერ. მე-2 ქრომოსომაში გამოვლენილია, სამი ასეთი რაიონი. ამასთან ლოკუსების თანხვედრის შემთხვევაშიც კი, შეუძლებელია იმის მტკიცება, რომ არის თუ არა ეს ერთი გენი, რადგან ქრომოსომების კვლევა მთლიანი გენომის მიკროსატელიტური მარკერებით სკანირებისას გაცილებით მცირეა, ვიდრე საჭიროა ცალკეული გენის იდენტიფიცირებისათვის. აღნიშნული კვლევებიდან გამომდინარეობს ერთი დასკვნა, რომელიც ეჭვგარეშეა: არსებობს მრავალი გენეტიკური ლოკუსი, რომელიც მონაწილეობს ჰიპერტენზიული სტატუსის ფორმირებაში. სხვადასხვა პოპულაციაში არტერიული ჰიპერტონიიის განვითარება, შეიძლება განპირობებული იყოს სხვადასხვა გენეტიკური ლოკუსებით. გენეტიკური სტრუქტურის ასეთი ჰეტეროგენულობა, რომელიც დაავადების საფუძველშია, შეიძლება დაკავშირებული იყოს არა მარტო გამოკვლეული პოპულაციაში არსებულ გენეტიკურ სხვაობებთან, არამედ გარემო ფაქტორებთან (ცხოვრების სოციალურ-ეკონომიკური პირობები, კვების ტრადიცია და ა.შ.), რომელიც მნიშვნელოვნად მოქმედებს ჰიპერტონული დაავადების გენეტიკურ წინასწარგანწყობის გამოვლენასთან.

   დასკვნის სახით შეიძლება ითქვას, რომ აღნიშნულ სტატიაში მოხსენიებული არ არის ყველა ის გენები და გენეტიკური ლოკუსები, რომლებიც შეიძლება კავშირში იყოს არტერიულ ჰიპერტენზიასთან. აქ მოცემულია მხოლოდ სარწმუნო და დადასტურებული რამდენიმე ავტორის კვლევა. ყველა ლიტერატურული წყაროს გამოყენების შემთხვევაშიც კი, არტერიული წნევის გენეტიკური ასპექტები, რამდენადაც პარადოქსულად არ უნდა ჟღერდეს, მაინც გაურკვეველი დარჩებოდა. არტერიული წნევა, როგორც ჩანს, ორგანიზმის იმდენად ინტეგრალური თვისებაა, რომ პრაქტიკულად შესაძლებელია მისი დაკავშირება ორგანიზმის მრავალ (მეტად განსხვავებულ) მახასიათებელთან, რომელიც დამოკიდებულია არა მარტო გენებთან, არამედ განვითარების არესთან და თვით ორგანიზმის არსებობასთან.

   თუ ჰიპერტონული მდგომარეობის გენეტიკური დეტერმინაციის მთლიან სურათს განვიხილავთ, ჩვენ დავინახავთ ერთგვარ კონტინუუმს, სადაც ერთ პოლუსზე განლაგებულია გენები (მონო და ოლიგოგენური სინდრომები), ხოლო მეორეზე - მრავარიცხოვანი გენები, ძალზე უმნიშვნელო მოქმედებით, რომელთა აღმოჩენა ძალიან რთულია. თუმცა გენები, თუნდაც მცირე ეფექტის მქონე, მოქმედებენ ერთმანეთზე და გარემოსთან ერთად იძლევიან ისეთივე შედეგს, როგორც ძლიერი მოქმედების გენები, თუმცა ცალცალკე, ერთმანეთისგან დამოუკიდებლად 2ნაკლებადშესამჩნევი3 არიან. მეტიც  2მცირე ეფექტის3 პოლიმორფული ვარიანტის გენები, ძალზე რთულია მიჩნეულ  იქნას  2პათოლოგიურ3 გენებად, რადგან ყოველ მათგანს ცალკე არ შეუძლია ჰიპერტონიის გამოწვევა და ასრულებს თავის ფუნქციას (შეიძლება უკეთესადაც, ვიდრე მისი 2ნორმალური3 ალელი), მაგრამ გარკვეულ გენეტიკურ და გარემო არეში, მათ შეუძლიათ პათოლოგიური პროცესის ჩართვა - ჰიპერტენზიული სტატუსის ფორმირება. ამავე დროს გენები, რომლებსაც გააჩნია ძლიერი გავლენა არტერიულ წნევაზე, ასევე გააჩნიათ ბევრი პოლიმორფული ალელი, რომლებიც არა იმდენად მოქმედებენ არტერიულ წნევაზე, რამდენადაც შეუძლიათ მონაწილეობა მიიღონ ესენციური ჰიპერტონიის პოლიგენურ დეტერმინაციაში. ამრიგად, ოლიგოგენურ სინდრომს და ესენციალურ ჰიპერტონიას შორის მკაფიო გენეტიკური 2საზღვრები3, როგორც ადრე იყო წარმოდგენილი, არ არსებობს.

ГЕНЕТИКА   АРТЕРИАЛЬНОЙ   ГИПЕРТОНИИ

А. Л.  Маркель

Вестник  Российской Академии Наук,  2008. Том 78,  13, с. 235-246