დღე-ღამური   რიტმი,   ცირკადიანული   გენები   და    ავთვისებიანი წარმონაქმნები

   ძუძუმწოვრებსა და მათ შორის ადამიანში მრავალი ბიოქიმიური, ფიზიოლოგიური და ქცევითი ხასიათის პროცესები მიმდინარეობს ციკლურად, რომლის ხანგრძლივობა დაახლოებით 24 საათია, ყოველივე ეს ექვემდებარება ე.წ. ცირკადიანულ (ლათინურად circa-დაახლოებით და dies-დღე-ღამე) ანუ დღე-ღამურ რიტმებს. ასეთი ციკლურობა აიხსნება, ორგანიზმის მიერ  ევოლუციის მანძილზე გამომუშავებული უნარით, რისი საშუალებითაც მან უნდა  შეძლოს ადაპტირება გარემოს პერიოდული ცვლილებების პირობებში („სინათლე-სიბნელის“ ციკლი) და მოახდინოს შესაბამისი ფიზიოლოგიური პროცესების კოორდინაცია ამ პირობებთან.

დღე-ღამური რიტმის დარღვევა და ონკოლოგიური დაავადებების აღმოცენების რისკი

     

   XXI საუკუნის დასაწყისში ქრონობიოლოგიური კვლევებისადმი ინტერესი გაიზარდა. დაგროვდა ბევრი მასალა, რომელიც ეჭვგარეშე მიუთითებს, ცირკადიანული რიტმის  დარღვევის კავშირს სხვადასხვა პათოლოგიების, მათ შორის ონკოლოგიური დაავადებების აღმოცენებასთან.

   2007 წელს საერთაშორისო ანტისიმსივნურმა სააგენტომ, მოახდინა ღამის ცვლის და ტრასმერიდიანული გადაფრენების მუშაკების ცვლის კლასიფიკაცია, როგორც წინამდებარე და სარძევე ჯირკვლების ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნეების აღმოცენების რისკის ფაქტორი. ეს დასკვნა დაფუძნებულია ადამიანთა მრავალრიცხოვან კონტიგენტზე დაკვირვების შედეგებზე. აშშ-ში ასეთი ტიპის კვლევები ტარდებოდა 10 წლის (1988-1998) მანძილზე. ჩართული იყო 78.562 ქალი, რომლებიც ღამის ცვლაში მუშაობდნენ (მედდები, სანიტრები) და თვეში მინიმუმ სამჯერ მუშაობდნენ ღამე (დღის და ღამის განაკვეთზე ერთად). ავტორთა იმავე ჯგუფმა, მომდევნო 12 წლის მანძილზე დაკვირვება 115.022 ქალზე ჩაატარა, რომლის შემდეგ გაკეთდა დასკვნა, რომ ღამის ცვლაში მუშაობა სარძევე ჯირკვლების კიბოს სიხშირეს 36%-ით ზრდის, რისკი იზრდება მუშაობის წლებთან ერთად. გარდა ამისა, ღამის ცვლაში მუშაობა ქალებში, მსხვილი ნაწლავის კიბოს რისკს 35%-ით ზრდის. ასევე დადგინდა, რომ ღამის ცვლაში მუშაობის რეჟიმი ზრდის ენდომეტრიუმის კიბოს სიხშირეს (კვლევები ჩატარდა 1988-2004 წლებში, მოიცავდა 121.701 ქალს აქედან 53.487 ცვლაში მუშაობდა).

   იაპონიაში ჩატარებულ იქნა ეპიდემიოლოგიური კვლევები, ღამის ცვლასთან დაკავშირებით. თუ რა გავლენას ახდენდა, ღამის საათებში სინათლის არსებობა, წინამდებარე ჯირკვლის კიბოს განვითარების რისკზე. შედეგების შედარება ხდებოდა იმ მამაკაცებთან, რომლებიც მხოლოდ დღე მუშაობდნენ, დღე-ღამის მონაცვლეობით და მხოლოდ დღის ან ღამით მომუშავეებთან. ავტორებმა გამოაქვეყნეს მონაცემები, სადაც სტატისტიკურად სარწმუნოდ იყო ასახული, წინამდებარე ჯირკვლის კიბოს მატება დღე-ღამის ცვლაში მონაწილეებში, დღის საათებში მომუშავეებისაგან განსხვავებით (მამაკაცები, რომლებიც მხოლოდ ღამე მუშაობდნენ, მატების სიხშირე არასარწმუნო აღმოჩნდა). დადგენილია ასევე ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნის (წინამდებარე და სარძევე ჯირკვლების კიბო), მომატების რისკი საერთაშორისო ავიაციის პილოტებსა და სტიუარდესებში, რომლებიც ახორციელებდნენ  ტრანსმერიდიანულ გადაფრენებს.

   ადამიანები, რომლებიც განიცდიან ღამის საათებში სინათლის გავლენას, აღენიშნებათ ცირკადიანული რიტმების დარღვევა ე.წ. შიდა დესინქრონოზის განვითარებით. ამის მიზეზი, თანამედროვე მონაცემებით არის რიტმოლოგიური კოორდინაციის დარღვევა, ორგანიზმის რიტმის მთავარ წარმართველს (ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატური ბირთვი) და დანარჩენ ორგანოებსა და ქსოვილებს შორის. ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატური ბირთვი, შეიცავს ცირკადიანული რიტმის ხასიათის შესახებ გენეტიკურ ინფორმაციას. პერიფერიული ორგანოებისა და ქსოვილების უმრავლესობას გააჩნია საკუთარი ბიოლოგიური საათი, რომელიც კონტროლდება და სინქრონიზდება მთავრი  რიტმის წამყვანის მიერ.

    ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატური ბირთვი, ახდენს ორგანიზმის შიდა რიტმის ადაპტაციას, რომელიც იცვლება გარემო ფაქტორების მიხედვით. ადამიანის და ძუძუმწოვრებისათვის დროის ძირითადი მაჩვენებელი არის სინათლე - ადამიანის და დღის ცხოველებისათვის დღე-ღამის ნათელი და ბნელი პერიოდების მონაცვლეობა. აღნიშნული ცირკადიანული ინფორმაცია აღიქმება ბადურას განგლიების განსაკუთრებული უჯრედებით, რომელიც შეიცავს ფოტოპიგმენტ მელატოპსინს, რომლის სინათლისადმი მგრძნობელობა არის  სპექტრის 450-485 ნმ. (ლურჯი დიაპაზონი). ბადურადან ცირკადიანული ინფორმაცია რეტინოჰიპოთალამური ტრაქტით, გადაეცემა ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატურ ბირთვს, შემდეგ კი - კისრის ზედა განგლიას, ხოლო მისგან ეპიფიზს. კისრის ზედა განგლიაში, ნერვული სიგნალი გარდაიქმნება ქიმიურად: განგლიის ქვედა დაბოლოება ეპიფიზის ქსოვილში გამოყოფს ნორადრენალინს, რომელიც  მელატონინის სინთეზის ინიცირებას ახდენს.

   ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმატური ბირთვი, სისხლში მელატონინის გადასვლით, ახდენს ყველა პერიფერიული ორგანოს და ქსოვილის რიტმის სინქრონიზაციას. მელატონინი აკონტროლებს ჰორმონების ნაწილობრივ რეპროდუქციას, ჰორმონების დღე-ღამურ სინთეზს. შედეგად სისხლში, სასქესო ჰორმონების (ესტროგენების და ტესტოსტერონის)  შემცველობის პიკი, შეინიშნება დღე-ღამის ნათელ, დღის პირველ ნახევარში. დღე-ღამის ბნელ პერიოდში ამ ჰორმონების შემცველობა მინიმალურია. თუ ადამიანი იმყოფება დღე-ღამის განმავლობაში განათებულ პირობებში, მაშინ მელატონინის სისხლში ღამით მატება და მისი მაინჰიბირებელი გავლენა სასქესო ჰორმონების პროდუქციაზე არ ხდება, სისხლში მათი მომატება კი არღვევს რეცეპტორების ფუნქციას. აქედან ვითარდება ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნეების აღმოცენების რისკი.

   რიგ კვლევებში ნაჩვენებია, რომ მელატონინის რაოდენობა სისხლში ქვეითდება ელექტრომაგნიტური ველის მოქმედებით, სიხშირით 60 ჰც. რაც დამახასიათებელია საყოფაცხოვრებო სინათლის გამომცემ მოწყობილობებთან (მაგ: ნათურა). შესაბამისად, ორგანიზმის ნორმალური ცირკადიანული რიტმის შესანარჩუნებლად  ძილი, ღამე უნდა მიმდინარეობდეს სიბნელეში.

   ცირკადიანული რიტმის დარღვევის კავშირი ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნეების რისკის აღმოცენებასთან დადასტურებულია ეპიდემიოლოგიური კვლევებით, რომელიც ჩატარდა მხედველობა დაქვეითებულ პირებში, როგორც მამაკაცებში ისე ქალებში. ნაწილობრივ დაქვეითებული მხედველობის მქონე პირებში სარძევე ჯირკვლების და წინამდებარე ჯირკვლის სიმსივნის განვითარება არ განსხვავდებოდა ნორმალური მხედველობის მქონე ადამიანებისაგან.

   გროვდება მონაცემები იმის შესახებ, რომ ცირკადიანული რიტმის და შიდა დესინქრონოზის დარღვევა, კავშირშია მწვავე მიელოიდური ლეიკოზის განვითარებასთან, არაჰოჯკინურ ავთვისებიან ლიფომასთან, არასიმსივნური ხასიათის დეპრესიასთან, გაცხიმოვნებასთან, ადრეულ დიაბეტთან.

   აღსანიშნავია სტატისტიკური კვლევები, რომლებიც მოწმობს, რომ ონკოლოგიურ პაციენტებს, რომლებსაც შენარჩუნებული აქვთ ნორმის ფარგლებში ორგანიზმის დღე-ღამური რიტმი, გააჩნიათ უფრო მაღალი სიცოცხლის ხანგრძლივობა და ხარისხი, ვიდრე იმ ონკოლოგიურ პაციენტებს, რომლებსაც აღნიშნული რიტმი დარღვეული აქვთ.

ბიოლოგიური საათის მოლეკულური სტრუქტურა

   ბიოლოგიური საათი მოლეკულურ დონეზე წარმოდგენილია, ცირკადიანული გენების განსაკუთრებული ჯგუფის სახით და ამ გენების ცილოვანი პროდუქტებით. დღე-ღამის განმავლობაში უჯრედში, ცირკადიანული ცილების რაოდენობა კანონზომიერად იცვლება, რაც ასახავს რიტმის სხვადასხვა ფაზებს. ძუძუმწოვრებში საკვანძო ცირკადიანული გენებია  Clock, Bmal1, Period (Per1, Per2, Per3)  და  Cryptochrome (Cry1, Cry2). ცირკადიანული გენები ორგანიზებულია ტრანსკრიპციულ-ტრანსლაციურ სარჭში, სადაც რეგულაცია ხორციელდება უკუკავშირის პრინციპით. ამ სარჭში პოზიტიურ რგოლს ასრულებს ორი გენი - Clock და Bmal1, რომელიც კოდირებს  CLOCK  და BMAL1 ტრანსკრიპციულ ფაქტორებს. ცირკადიანული ცილების ეს წყვილი აყალიბებს ტრანსკრიპციულ ჰეტეროდიმერს CLOCK/BMAL1-ს, რომელიც უერთდება E-ბოქსს სხვა ცირკადიანული გენების (Per და Cry) პრომოტორებს. E-ბოქსი წარმოადგენს ფუძეების განსაზღვრულ თანმიმდევრობას (CACGTG). E-ბოქსთან შეერთებული Per და Cry გენების პრომოტორებთან შეერთებული CLOCK/BMAL1 ტრანსკრიპციული დიმერი ააქტიურებს ამ გენების ექსპრესიას. PER და CRY ცილები შეადგენენ ტრანსკრიპციულ-ტრანსლაციურ ცირკადიანული რეგულაციის ნეგატიურ რგოლს. როცა ამ ცილების შემცველობა ციტოპლაზმაში აღწევს გარკვეულ დონეს, ისინი ქმნიან კომპლექსს, შედიან ბირთვში და ურთიერთქმედებენ CLOCK  და BMAL1 ცილებთან, ინჰიბირებენ საკუთარ ექსპრესიას. პარალელურად D და e-კაზეინკინაზები ახდენენ PER და CRY ცილების ფოსფორილირებას და მიმდინარეობს მათი დეგრადაცია. როცა PER და CRY ცილების დონე უჯრედში საწყის დონეს უბრუნდება, CLOCK/BMAL1 ტრანსკრიპციული დიმერი კვლავ ააქტიურებს მათ ექსპრესიას. უჯრედში ეს მოვლენები დაახლოებით 24 საათის განმავლობაში, რიტმულად მეორდება.

  ნაჩვენებია, რომ BMAL1 ცილის ტრანსკრიპცია რეგულირდება ბირთვული რეცეპტორებით: აქტივირდება ROR-a ცილებით, ინჰიბირდება REV-ERBa ცილებით. თავის მხრივ REV-ERBa გენის ექსპრესია აქტივირდება CLOCK/BMAL1 ტრანსკრიპციული დიმერით. ეს დამატებითი ტრანსკრიპციულ-ტრანსლაციური სარჭი განაპირობებს ძუძუმწოვრებში ცირკადიანული რიტმების მკვეთრ გამოვლენას.

                                  ცირკადიანული გენები და უჯრედული ციკლი

   როგორც აღინიშნა, ცირკადიანული გენების: Per და Cry რეგულაციის ექსპრესია ხორციელდება E-ბოქსის საშუალებით მათ პრომოტორებზე. ცირკადიანული გენების გარდა, სხვა გენებსაც თავიანთ პრომოტორზე გააჩნიათ E-ბოქსი, რომელიც ცირკადიანულების კონტროლის ქვეშ არის. ცირკადიანულების კონტროლის ქვეშ არსებული გენების ექსპრესიის რეგულაცია წარმოადგენს მექანიზმს, რომლის საშუალებითაც მოლეკულური ბიოლოგიური საათი, აკონტროლებს ფიზიოლოგიურ პროცესს ორგანიზმში და ახდენს მის ადაპტაციას გარემო პირობების ცვლილებების მიხედვით. ცირკადიანებით კონტროლირებადი გენები, აკოდირებს ბევრ ცილას, მათ შორის პეპტიდებს, მეტაბოლიზმის ფერმენტებს, იონურ არხებს, კინაზებს, ტრანსკრიპციულ ფაქტორებს. ცირკადიანების ექსპრესიის შესწავლამ მატრიცული რნმ-ის ექსპრესიისას აჩვენა, რომ ორგანიზმის სხვადასხვა ორგანოებში, გენების 10%-ზე მეტი ავლენს 24 საათიან რიტმულობას.

    ცირკადიანების კონტროლის ქვეშ იმყოფება ის გენებიც, რომელიც ასრულებენ უჯრედული ციკლის რეგულაციაში არსებით როლს. მაგ: CLOCK/BMAL1 ტრანსკრიპციული დიმერი, უშუალოდ აკონტროლებს Weel1 გენის ექსპრესიას, რომელიც თავის მხრივ, უჯრედის ციკლში აკონტროლებს G₂/M-ზე გადართვას. გარდა ამისა ეს დიმერი არეგულირებს c-myc გენის ექსპრესიას, რომლის კონტროლის ქვეშ არის G₀/G₁-ზე გადართვა, ასევე Cyclin D1 გენისაც, რომელიც G₁/S გადართვას აკონტროლებს. ამრიგად, ცირკადიანულ ოსცილატორს აქვს უნარი, აკონტროლოს უჯრედის გაყოფის სხვადასხვა ფაზები. გენეტიკური მექანიზმების ანალიზისას, ცხადი ხდება ცირკადიანული რიტმების დარღვევას და სიმსივნის აღმოცენებას შორის კავშირი, რაც განპირობებულია პროლიფერაციის პროცესების ცვლილებებით.

   მოიპოვება შრომები სადაც ნაჩვენებია, რომ ციკრადიანული რიტმების მკვეთრად გამოხატვის და ხელშწყობისათვის, ცირკადიანული რიტმის პრომოტორები ცირკადიანული გენები და მათი კონტროლის ქვეშ მყოფი გენები, მათ შორის შუალედებში უნდა შეიცავდნენ ორ ან მეტ მოკლე E-ბოქსს (რამდენიმე ფუძისგან შემდგარს). აქედან გამომდინარე შემთხვევითი არ უნდა იყოს Weel1 გენზე სამი E-ბოქსის არსებობა.

ცირკადიანული გენები - სიმსივნურ ზრდის სუპრესორები

   In vitro დაკვირვების შედეგები ადასტურებს, რომ ბიოლოგიურ საათს შეუძლია  ქსოვილის ზრდის კონტროლში მიიღოს მონაწილეობა. სწრაფად განახლებად ქსოვილებში, უჯრედის პროლიფერაცია და აპოპტოზის პროცესები ექვემდებარება დღე-ღამურ რიტმს. სიმსივნეებში უჯრედების პროლიფერაცია მიმდინარეობს ავტონომიური რიტმის შეთახმებით, რომელიც განსხვავდება არასიმსივნურ უჯრედში ანალოგიური რიტმის ფაზისაგან. ცირკადიანული გენები როგორც ჩანს, ჩართულია გენოტოქსიკური სტრესის რეაქციაში, რადგან პაციენტები, რომლებმაც მიიღეს სხივური და ქიმიოთერაპია, გართულების სახით მათში ვლინდება ძილის დარღვევა. სადღეისოდ დაგროვდა მნიშვნელოვანი მონაცემები, რომელიც მოწმობს, რომ საკვანძო ცირკადიანულ გენებს, მისი ბიოლოგიური საათის ფუნქციის პარალელურად, შეუძლია შეასრულოს ორგანიზმში, ჰომეოსტაზის შენარჩუნებსთვის განსაზღვრული როლი, სხვადსხვა ტიპის სტრესის შემთხვევაში, კერძოდ დნმ-ის დაზიანებაზე.

   იონიზირებული რადიაციის მოქმედებით უჯრედის მძიმე დაზიანებისას, ვითარდება დნმ-ის ორივე ჯაჭვის წყვეტა. ასეთი დაზიანების მიღების შემდეგ უჯრედი ან S-ფაზაში შეფერხდება, გამოტოვებს G₂/M გადასვლას და მოახდენს დაზიანებული დნმ-ის აღდგენას, ხოლო თუ აღდგენას არ დაექვემდებარა მაშინ დაიწყება აპოპტოზი. მოცემულ შემთხვევაში აპოპტოზი აუცილებელია დნმ-ის დაზიანების ფონზე, შეწყდეს სიმსივნური ზრდის დაწყება.

   In vitro ექსპერიმენტებში HCT116 (მსხვილი ნაწლავის კიბო) ხაზის უჯრედებში ნაჩვენები იქნა, რომ Per1 გენის ტრანსკრიპცია იონიზირებადი რადიაციის 10 გრეი დასხივების შემდეგ იწვევს აპოპტოზს, რომლის დაწყების მიზეზია დნმ-ის რადიაციული დაზიანება.  გენი Per1-ის ინჰიბირების შემთხვევაში, რადიაციული დაზიანება აპოპტოზს არ იწვევს და ასეთი უჯრედები აგრძელებს დაყოფას. ადამიანის მალიგნიზირებული უჯრედების სხვა ხაზებში MDA-MB-231 (სარძევე ჯირკვლების კიბო), SW 48 (მსხვილი ნაწლავის კიბო), NCI-H460 (ფილტვების კიბო), Ishikawa (ენდომეტრიუმის კიბო) ავტორებმა აჩვენეს, რომ გენი Per1-ის ტრანსკრიპცია მკვეთრად აქვეითებს უჯრედების კოლონიაშემქმნელ და კლონოგენურ უნარებს. მეტიც, კლინიკურ მასალაზე, გენ Per1-ის ექსპრესია ფილტვების და სარძევე ჯირკვლების სიმსივნურ ქსოვილებში მნიშვნელოვნად დაქვეითებულია (90%-მდე), ვიდრე მეზობლად არსებულ ნორმალურ ქსოვილებში. გარდა ამისა, Per1 გენის (ასევე Per2) ექსპრესიის დაქვეითება სიმსივნურ ქსოვილში, მეზობლად არსებულ ნორმალურთან შედარებით, აღმოჩნდა მსხვილი ნაწლავის კიბოს დროსაც. ეს შედეგები მიუთითებენ იმაზე, რომ გენი Per1 წარმოადგენს სიმსივნური ზრდის პოტენციურ სუპრესორს და მისი ექსპრესიის დაქვეითებამ შეიძლება კანცეროგენეზში გარკვეული წვლილი შეიტანოს.

   დადგენილია, რომ Per2 გენის მიხედვით, მუტანტურ ან ნოკაუტირებულ თაგვებში სპონტანური ან ინდუცირებული რადიაციისას, შეინიშნება სიმსივნის აღმოცენების მომატებული მიდრეკილება, პარალელურად    თიმოციტების აპოპტოზის დონის დაქვეითება. 4 გრეი დოზით დასხივებისას, მე-16 თვეზე, ასეთი თაგვების 71%-ში ვითარდება ავთვისებიანი ლიმფომები, ამასთან ლიმფომის პირველი შემთხვევა შეინიშნება დასხივებიდან მე-5 თვეს. დასხივებულ თაგვებში ლიმფომები გამოვლინდა მრავალ ორგანოში მათ შორის: ღვიძლში, ფილტვებში, ელენთაში, გულში, საკვერცხეებში, სანერწყვე ჯირკვლებში, კუნთებში, კუჭქვეშა ჯირკვალში, კუჭსა და ძვალში. ველური ტიპის თაგვებში ანალოგიური სიმსივნე, დასხივებიდან მე-16 თვეში განუვითარდა ცხოველების მხოლოდ 5%-ს. ავტორებმა აჩვენეს, რომ Per2 გენის მუტაციის მიხედვით თაგვებში, ავთვისებიანი ლიმფომების მაღალი სიხშირე, დაკავშირებულია ლიმფოციტების აპოპტოზის უნარის დაქვეითებასთან. ველური ტიპის თაგვებში g-სხივებით დასხივებისას, მათი თიმოციტები განიცდიან სწრაფ P53 დამოუკიდებელ აპოპტოზს, Per2-გენის მიხედვით მუტანტურ თაგვებში, P53-ის ინდუქცია დასხივების შემდეგ მნიშვნელოვნად დაქვეითებულია, შედეგად შეინიშნება მიტოქონდრიიდან ციტოქრომ C-ს უმნიშვნელო გამოსვლა და კასპაზის აქტივაციის დონის დაქვეითება, რომელიც აპოპტოზის დაწყებაში მონაწილეობს. საბოლოო ჯამში, ლიმფოციტები, რომლებსაც დნმ-ის სტრუქტურაში დაზიანება გააჩნიათ, შეუძლიათ პროლიფერაცია, არ ჩერდებიან უჯრედული ციკლის რესტრიქციის წერტილზე, რაც იწვევს ამ თაგვებში ლიმფომის განვითარების მაღალ გამოსავალს.

   განხილული მონაცემების განზოგადებით, შეიძლება ითქვას, რომ გენ Per1-ის მომატებული ექსპრესია იწვევს უჯრედებში აპოპტოზის ინდუცირებას, რომლებშიც დნმ-ია დაზიანებული, ხოლო Per1 და Per2 გენების ექსპრესიის დაქვეითება იწვევს ასეთი უჯრედების არაკონტროლირებად პროლიფერაციას. აღნიშნული მონაცემები მოწმობს იმას, რომ Per გენები წარმოადგენენ სიმსივნური ზრდის პოტენციურ სუპრესორებს და მათი ექსპრესიის დაქვეითებამ შეიძლება სიმსივნის აღმოცენებაზე იმოქმედოს.

   ამრიგად, სადღეისოდ დაგროვებული მონაცემები ადასტურებს, რომ საკვანძო ცირკადიანული გენები, არა მხოლოდ ახდენს სხვადსხვა ბიოლოგიური პროცესების ორგანიზებას (მათ შორის უჯრედული პროლიფერაციის), გარემო ფაქტორების ცვლილების მიხედვით, არამედ ასევე მნიშვნელოვან როლს ასრულებს, გენეტიკური დაზიანების შემთხვევაში უჯრედის პასუხის ფორმირებაზე, მონაწილეობს ამ პასუხის გზების განვითარებაზე აპოპტოზის ან ავთვისებიანი ტრანსფორმაციის მიმართულებით.

СУТОЧНЫЙ  РИТМ,  ЦИРКАДИАННЫЕ ГЕНЫ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ  НОВООБРАЗОВАНИЯ

Е.Д.ШИШКО., Н.Ф. ГАМАЛЕЯ.,  А.Г. МИНЧЕНКО

Институт  экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого НАН Украины

Институт биохимии им. А.В. Палладина НАН Украины, Киев, Украина

ОНКОЛОГИЯ • Т. 12 • №4 • 2010