ადამიანის    ორგანიზმი    ზამთარში

   „ბიოლოგიური“ ზამთარი ადამიანისათვის იწყება კალენდარული ზამთრის   დაწყებიდან ორი კვირით ადრე. სინათლის მუდმივი შემცირება, რომლის აპოგეა დგება 21 დეკემბერს, ამცირებს მელატონინის გამოყოფას, ეს ჰორმონი ორგანიზმს ბიორიტმების რეგულაციაში ეხმარება. ამიტომ საჭიროა ზამთარში ინტენსიურად მოხდეს მელატონინის გამოყოფის სტიმულირება. მელატონინი სინთეზირდება ამინომჟავა ტრიფტოფანიდან, რომელიც დიდი რაოდენობითაა ბანანში, პომიდორში, ბრინჯში, სიმინდის ბურბუშელაში, ლუდის საფუარში, ხორცში და ა.შ. ეპიფიზის მუშაობას ასტიმულირებს B ჯგუფის ვიტამინები (B₃, B₆, B₁₂), მაგნიუმი და კალციუმი.

   ზამთარში მნიშვნელოვნად მცირდება ცხოველქმედების ყველა პროცესი: ნივთიერებათა ცვლა, შრომისუნარიანობა, სწრაფი რეაქცია. დაქვეითების პიკი მოდის თებერვლის შუა რიცხვებში. მეორე მხრივ ყველა სასიცოცხლო პროცესიდან მიღებული ენერგიის დიდი ნაწილი იხარჯება სხეულის მუდმივი ტემპერატურის შენარჩუნებისათვის, იმუნიტეტის გასამაგრებლად და გაციებით გამოწვეული დაავადების რეზისტენტობისათვის.

   აუცილებელია ზამთარში გონებრივი და ფიზიკური დატვირთვის მაქსიმალურად შემცირება.

   ზამთარში ყურადღების ცენტრში უნდა იყოს ღვიძლი, ნაღვლის ბუშტი, პანკრეასი რამდენადაც:

1.      ქვეითდება ნივთიერებათა ცვლა და საჭმლის მონელების ყველა პროცესი, განსაკუთრებით ნაღვლის გამოყოფა.

2.      დადგენილია, რომ გეომაგნიტური ქარიშხლები, გრავიტაციულ შეშფოთებასთან ერთად აზიანებს ღვიძლის უჯრედის მემბრანებს. ეს ართულებს მის მუშაობას და ტოქსიკური ნივთიერებების გამოდევნას, ასუსტებს იმუნიტეტს, იწვევს ნაღვლის შეგუბებას, რაც სანაღვლე გზებში ქვების წარმოქმნის მიზეზია. ზამთარში მწვავდება ქოლეცისტიტი, რამდენადაც ქვეითდება ნაღვლის ბუშტის და სანაღვლე გზების ფუნქციები.

  ზამთარში აღნიშნული გართულებები მეტწილად დაკავშირებულია საახალწლო დღესასწაულებთან.

   ზამთრის პერიოდში მნიშვნელოვანია შეკრულობასთან ბრძოლა. ამ მხრივ რეკომედირებულია:

·        დილით უზმოზე თბილი წყლის დალევა (სითხე ხელს უწყობს ნაწლავების დაცლას).

·        ნაწლავების გაწმენდა სორბენტებით.

·        სადილი უნდა იყოს ცხელი და ყუათიანი, ყველაზე კარგია ფაფას დამატებული შავი ქლიავი, ლეღვი, ჭერმის ჩირი და სხვა.

·        ყავის და ალკოჰოლის ნაცვლად, კეფირი და რძის ნაწარმის კოქტეილები. რძემჟავა პროდუქტები უნდა იყოს ახალი, კეფირს ახასიათებს გამამაგრებელი თვისებები.

·        სადღესასწაულო სუფრებზე უნდა ვერიდოთ ეგზოტიკურ პროდუქტებს, განსაკუთრებით ის ადამიანები, რომლებსაც აწუხებთ ღვიძლის ქრონიკული დაავადებები.

სისხლის სისტემა.

    ღვიძლის მუშაობას უკავშირდება სისხლის ბიოქიმიური თავისებურებები ზამთრის პერიოდში.

·        ქოლესტერინის მაქსიმალური მატება.

·        ატფ-ის დონის მატება.

·        შაქრის დონის დაქვეითება.

·        არაპირდაპირი ბილირუბინის მატება.

      მეორე მხრივ, ფიზიოლოგიურად იცვლება პერიფერიული სისხლის შემადგენლობა:

·        მატულობა შედედების პოტენციალი.

·        აღინიშნება კოაგულაციის I და II ფაზის ჰიპერაქტიურობა.

·        მატულობს თრომბოციტების აქტიურობა.

·        ქვეითდება თავისუფალი ჰეპარინის დონე.

·        მატულობს ნეიტროფილების რაოდენობა, რაც უზრუნველყოფს ბაქტერიული ინფექციების წინააღმდეგ ბრძოლას.

·        მონოციტების მინიმუმი, აქვეითებს ნერწყვში ლიზოციმის დონეს.

·        ჰემოგლობინის დონე 15.12-დან 15.01-მდე მატულობს.

     ზემოთქმულიდან გამომდინარე აუცილებელია ზამთარში ათეროსკლეროზის პროფილაქტიკა და იმუნიტეტის შენარჩუნება ქრონიკული ბაქტერიული ინფექციების კერის წინააღმდეგ.

ენდოკრინული სისტემა.

    ზამთარში დატვირთულად მუშაობს ფარისებრი ჯირკვალი. თერმორეგულაციის უზრუნველსაყოფად, ფიზიოლოგიური ნივთიერებათა ცვლის დაქვეითების ფონზე, მატულობს ფარისებრი ჯირკვლის აქტიურობა, იზრდება ჰორმონ თიროქსინის დონე, მაგრამ სისხლში აღინიშნება იოდის მინიმუმი.

   ზამთარში მინიმალურია თირკმელზედა ჯირკვლების წონა, რაც აისახება გლუკოკორტიკოსტეროიდების დაბალ პროდუქციაში.

      ზამთარში ყველაზე არასასურველი მოვლენაა კანცეროგენეზის გაძლიერება, პიკით თებერვალ-მარტში. ამ პერიოდში მინიმალურია კანცეროგენების დამშლელი ფერმენტების აქტიურობა. სწორედ ამ პერიოდში მოდის მომატებული ლიმფოგრანულომატოზის, საშვილოსნოს ყელის კიბოს, სარძევე ჯირკვლების კიბოს გამოვლენის სიხშირე. ამიტომ ზამთარში საჭიროა ანტიოქსიდანტების კურსის გავლა, მწვანე ჩაი პიტნით, წითელი ღვინოს კაფსულები და სხვა. თებერვალში საჭიროა ბიოლოგიურად აქტიური ნაერთების გამოყენება, ქალებმა თებერვალ-მარტში სასურველია ჩაიტარონ ინდივიდუალური სქემის მიხედვით ჰორმონალური ფიტოპროფილაქტიკა ბიოდანამატებით, რომელიც შეიცავს ფიტოესტროგენებს, ვიტამინ E-ს.

   ქრონობიოლოგებმა დაადგინეს, რომ ზამთრის დასაწყისში აქტიურად მიმდინარეობს მამაკაცებში ჰორმონების გამოყოფა, რაც აისახება სახის თმიანობაში (წვერი ყველაზე ინტენსიურად იზრდება დეკემბერში). დადგენილია, რომ ზამთარში ნაკლებად სიცოცხლისუნარიანი და განაყოფიერებისათვის ნაკლებად მზად არის სპერმატოზოიდები. პედიატრიაში ითვლება, რომ მეტად სიცოცხლის უნარიანია ზამთრის დასაწყისსა და ზაფხულის ბოლოს ჩასახული ბავშვები.

თირკმლები.

   ზამთარი მეტად სახიფათოა ჰიპერტონული კრიზების განვითარებისათვის. არტერიული წნევის მატება, რომელიც იწყება შემოდგომით, მაქსიმუმს აღწევს დეკემბერ-იანვარში. ეს აიხსნება არტერიული წნევის თირკმლისმხრივი რეგულაციით. ერთი მხრივ ზამთარში შენელებულია სისხლძარღვების განვლადობა, მეორეს მხრივ ძალზე მაღალია თირკმლის გორგლოვანი ფილტრაცია. იზრდება შარდით ნატრიუმის და კალციუმის გამოყოფა, რაც ქმნის თირკმლის არტერიებში მაღალ წნევას. ჰიპოტენზიური ბიოდანამატების მიღება, შეთანხმებული უნდა იყოს შარდმდენ საშუალებებთან.

ძვლოვანი სისტემა.

   იანვრიდან მაისამდე მიმდინარეობს სიმაღლეში მაქსიმალური ზრდა, ძვლოვანი ქსოვილის მომწიფების ხარჯზე, რაც ძალზე აქტუალურია ბავშვებისათვის. ზამთარში კალციუმის კარგვა ძალზე მაღალია, რადგან გაზრდილია მისი თირკმლებიდან გამოყოფა.

    ზამთარი არის  პიკის პერიოდი ბავშვთა ინფექციების მხრივ. სამედიცინო სტატისტიკის თანახმად ქუნთრუშა, წითელა, ეპიდემიური პაროტიტი „ზამთრის დაავადებებია“. ამიტომ პროფილაქტიკის მიზნით საჭიროა: ბავშვთა დიდი კოლექტივებისადმი თავის მორიდება, ცხვირ-ხახის დასამუშავებლად კარგია ჩაის ხის ზეთი, ევკალიპტი ან ლიმონი, ალპური ბალზამი, ვიტამინების და მინერალების კომპლექსის მიღება და სხვა.

Инга Митюряева   „Сезонная профилактика заболеваний у детей и взрослих с применением БАД“

აივ-ის    მოლეკულური    ბიოლოგია    კლინიცისტებისათვის

1    დეკემბერი     შიდს-თან    ბრძოლის    საერთაშორისო    დღე.

   აივ-ის (ადამიანის იმუნოდეფიციტის ვირუსი) რეპლიკაციის მოლეკულური მექანიზმების შესწავლა ბევრად განსაზღვრავს აივ-ინფექციის მკურნალობის ეფექტურობას. ამიტომ იმის ცოდნა, თუ როგორ მიმდინარეობს ვირუსის რეპლიკაციის ციკლი, რომელ ვირუსულ სამიზნეებზე მოქმედებს ანტირეტროვირუსული საშუალებები და ვირუსის რომელ კომპონენტებს ავლენს ესათუის ლაბორატორიულ-დიაგნოსტიკური მეთოდები, გააჩნია პირველხარისხოვანი კლინიკური მნიშვნელობა.

1. აივ-ის წარმოშობა და კლასიფიკაცია

         აივ-ი მიეკუთვნება Lentivirus-ის გვარს, ოჯახი რეტროვირუსები. ვარაუდობენ, რომ ადამიანის პოპულაციაში ვირუსის ცირკულაცია დაიწყო დაახლოებით 70 წლის უკან. პირველი დასნებოვნება სავარაუდოდ მოხდა შიმპანზედან, მასზე ნადირობისას და მისი ხორცის დანაწილების პროცესში. იმ ვირუსებს შორის, რომელიც ცხოველებში ცირკულირებს, აივ-1-თან ყველაზე ახლოსაა შიმპანზეებში აღმოჩენილი მაიმუნის იმუნოდეფიციტის ვირუსი (SIVcpz). დღეისათვის შიმპანზეს ზოგიერთი პოპულაცია რეტროვირუსების დიდი უმრავლესობისათვის რეზერვუარს წარმოადგენს. აივ-1-თან ახლოს მდგომი აივ-2 ვირუსი ნაკლებად პათოგენურია, ცირკულირებს დასავლეთ აფრიკის ზოგიერთი რეგიონის მოსახლეობაში. ითვლება, რომ აივ-2 ვირუსი წარმოიშვა ადამიანის იმუნოდეფიციტის ვირუსიდან. მასთან ყველაზე ახლოს დგას მაიმუნის (საყელოებიანი მანგობეი (SIVsmm) იმუნოდეფიციტის ვირუსი. აივ-2 ზოგიერთი ბიოლოგიური მახასიათებლით განსხვავდება აივ-1-გან. აივ-2-ით გამოწვეული უმკურნალებელი ინფექცია, ჩვეულებრივ მიმდინარეობს გაცილებით მსუბუქად, ვიდრე აივ-1-ით გამოწვეული. ზოგიერთი სეროლოგიური და მოლეკულურ-ბიოქიმიური მეთოდები ავლენს აივ-1-ს და არ ავლენს აივ-2-ს (თუ ეს მეთოდები სპეციალურად არ იქნა მოდიფიცირებული). უკუტრანსკრიპტაზის არანუკლეოზიდური ინჰიბიტორები, აქტიურია აივ-1-ის მიმართ, მათ არ შეუძლიათ აივ-2-ის უკუტრანსკრიპტაზას ბლოკირება. ამ სტატიაში ძირითადად განხილული იქნება აივ-1 ვირუსი.

     ცხოველებისადმი პათოგენურ ლენტივირუსებს მიეკუთვნება ინფექციური ანემიის ვირუსი, ძროხის იმუნოდეფიციტის ვირუსი, კატის იმუნოდეფიციტის ვირუსი და ვისნას ვირუსი, რომელიც ცხვრებს აავადებს. ადამიანის პათოგენურ რეტროვირუსებს მიეკუთვნება ადამიანის T-ლიმფოტროპული I ტიპის ვირუსი (HTLV-1), T უჯრედული ლეიკოზ-ლიმფომის აღმძვრელი მოზრდილებში, მიელოპათიის (ტროპიკული სპასტიკური ტეტრაპარეზი) და სხვა დაავადებების გამოწვევი.

   აივ-1-ის გენომის ნუკლეოტიდური თანმიმდევრობების ფილოგენეტიკური ანალიზის დახმარებით, გამოყოფილ იქნა ვირუსის რამდენიმე ქვეტიპი: I. A,B,C,D,T,F,G,H,J და K. II. სამი ჯგუფი: M (main-მთავარი), რომელიც მოიცავს ქვეტიპების უმრავლესობას, O (outlier-განკერძოებული) და III. N (არც M და არც O). სხვადასხვა ქვეტიპები გავრცელებულია გარკვეულ გეოგრაფიულ რაიონებში. მაგ: ქვეტიპი B შეადგენს ვირუსის შტამების უმრავლესობას ჩრდილოეთ ამერიკაში და ჭარბობს ევროპასა და ავსტრალიაში. A ქვეტიპი მეტად ჰეტეროგენულია და ჭარბობს დასავლეთ აფრიკაში, C ქვეტიპი გვხვდება სამხრეთ აფრიკასა და ინდოსტანის ნახევარკუნძულზე, E ქვეტიპი ტაილანდსა და მის მეზობელ ქვეყნებში. არსებობს რეკომბინანტული ვირუსები, რომელიც E ქვეტიპს შეადგენს. აივ-1-ის გენეტიკური მრავალფეროვნება წარმოადგენს ინტერესს მისი ევოლუციის და აივ-ის ეპიდემიის შესასწავლად, გარდა ამისა გააჩნია კლინიკური მნიშვნელობაც, განსაკუთრებით დიაგნოსტიკის და ვაქცინის შექმნის მიმართულებით. ზოგიერთი სეროლოგიური და მოლეკულურ-ბიოლოგიური მეთოდები იძლევა შესანიშნავ შედეგებს ერთი ქვეტიპის (მაგ: ქვეტიპი B) გამოსავლენად, მაშინ როცა იგივე მეთოდებით ვირუსის სხვა ქვეტიპი არ ვლინდება. იმუნური პასუხი ერთი ტიპის ვირუსის მიმართ, შეიძლება არ გავრცელდეს სხვა ქვეტიპის ვირუსებზე, რაც საჭიროებს ისეთი ვაქცინის შექმნას, რომელიც რამდენიმე ქვეტიპის ვირუსის მიმართ იქნება იმუნოგენური.

1.1. აივ-ის სტრუქტურა

  აივ-ი  სტრუქტურის მიხედვით სხვა რეტროვირუსების მსგავსია. ცხრილ 1-ში მოცემულია აივ-ის ცილები და მისი მაკოდირებელი გენები, ასევე ამ ცილების ფუნქცია და მგრძნობელობა ანტირეტროვირუსული პრეპარატების მიმართ. ვირუსის კაფსიდი, რომელიც შექმნილია კაპსიდური ცილით (p7), გარს ერტყმის ვირუსის გენომური რნმ-ის ორ ასლს და ვირუსის უკუტრანსკრიპტაზის (p66/p51) ასევე ორ ასლს. კაპსიდის შიგნით მდებარეობს ნუკლეოკაპსიდური პროტეიდი  (p7), რომელიც დაკავშირებულია ვირუსის გენომურ რნმ-თან. ნუკლეოკაპსიდურ პროტეიდსა და გენომურ რნმ-ს შორის კავშირი მკაცრად განსაზღვრული თანმიმდევრობით იქმნება, პროცესში მონაწილეობს CCHC-დომენები (თუთიის თითები) და განსაკუთრებული  სამმაგი სტრუქტურის რნმ (psi-საიტი ანუ ინკაპსიდაციის ელემენტი). გარდა ამისა, ელექტროსტატიკური მიზიდულობაა უარყოფითად დამუხტულ რნმ-ს და დადებითად დამუხტულ ნუკლეოკაპსიდური პროტეიდის ნაშთებს შორის. კაპსიდის შიგნით არის კიდევ ორი ვირუსული ცილის ასლი: ინტეგრაზის (p31) და პროტეაზის (p11). პროტეაზა არის კაპსიდის გარეთაც. უკუტრანსკრიპტაზა, პროტეაზა და ინტეგრაზა წარმოიქმნება, ცილა წინამორბედ - პოლიპროტეინ Gag-Pol(Pr160)-გან, მისი ვირუსული პროტეაზით ფუნქციონალურ ერთეულებად გახლეჩის შემდეგ. ნუკლეოკაფსიდის სხვა ცილები ყალიბდება პოლიპროტეინ  Gag(Pr55)-გან.

   კაპსიდის გარეთ განლაგებულია მატრიქსული ცილა (p17). ის მდებარეობს ვირუსის გარე გარსის შიდა მხარეს და მასთან მიმაგრებულია კოვალენტურად გლიცინთან, მირისტინის მჟავის მოლეკულებით მატრიქსული ცილის N-კიდურა მონაკვეთზე, ბმები ასევე ჰიდროფობურიცაა.

   ვირუსი გარედან გარშემორტყმულია ლიპიდური ბიშრით, რომელიც მასპინძლის უჯრედის მემბრანიდან წარმოიქმნება ვირუსის აწყობის პროცესში. ლიპიდურ ბიშრეში ჩაძირულია და მისგან გამოშვერილია გარე გარსის ტრანსმემბრანული გლიკოპროტეიდი (gp41).  ტრანსმემბრანული გლიკოპროტეიდი არაკოვალენტურად არის დაკავშირებული ზედაპირულ გლიკოპრტეიდთან (gp120). გლიკოპროტეიდები gp120 და gp41 ყალიბდება მაღალგლიკოზილირებული gp160 ცილა-წინამორბედის უჯრედულის პროტეაზებით გახლეჩის შემდეგ.

   გლიკოპროტეიდები gp120 და gp41 ჩამოყალიბების შემდეგ არაკოვალენტურად დაკავშირებული რჩებიან.  gp120+gp41-ის კომპლექსი ვირუსის გარე ზედაპირზე ქმნის ტრიმერს. ეს გლიკოპროტეიდები უზრუნველყოფენ ვირუსის შეღწევას უჯრედში და სინციტიების ჩამოყალიბებას. გლიკოპროტეიდ gp120-ს გააჩნია როგორც მუდმივი (C) მონაკვეთი,  რომელშიც ვირუსის სხვადასხვა შტამებში  ამინომჟავური ნაშთების თანმიმდევრობა შედარებით უცვლელია, ისე ვარიაბელური (V) მონაკვეთი, სადაც ამინომჟავური თანმიმდევრობები მკვეთრად განსხვავებულია. ერთ-ერთ ვარიაბელურ მონაკვეთს (მონაკვეთი 3 ან სარჭი V3) შეუძლია ძლიერი ჰუმორული იმუნური პასუხის გამოწვევა, თუმცა ამ დროს წარმოქმნილი ანტისხეულები ჩვეულებრივ უძლურია აღკვეთოს ინფექციის განვითარება.

   ვირუსი ასევე შეიცავს უჯრედ-მასპინძლიდან ნასესხებ რამდენიმე მოლეკულას. ზოგიერთი ამ მოლეკულებიდან  ვირუსის რეპლიკაციაში საკვანძო როლს ასრულებს. ვირუსული კაპსიდი შეიცავს უჯრედულ ლიზინ სატრანსპორტო რნმ-ს (ტ-რნმ-lys), რომელიც ვირუსული რნმ-ის უკუტრანსკრიპტაზას პრაიმერია. ვირუსი შეიცავს უჯრედ-მასპინძლის რამდენიმე ცილას: ზოგიერთი მდებარეობს ვირუსის შიგნით, ზოგი ჩაშენებულია მის გარე გარსში. მათ შორისაა - ციკლოფილინი A, რომელიც უშუალოდ დაკავშირებულია კაპსიდურ ცილასთან და სავარაუდოდ ასრულებს მნიშვნელოვან როლს ვირუსის პათოგენურობაში. სხვა უჯრედული ცილები, ჩაშენებული ვირუსში, რთავენ HLA-ს I  და  II კლასის ანტიგენებს  და LFA-1 ICAM-1 ადჰეზიის უჯრედულ მოლეკულებს. ვირუსის გარე გარსის ლიპიდური ბიშრის ჩამოყალიბება ხდება უჯრედული მემბრანიდან, თუმცა შემადგენლობით მისგან განსხვავებულია, რადგან ვირუსის ფორმირების პროცესში ზოგიერთ ლიპიდს ენიჭება უპირატესობა, ზოგიერთი კი პირიქით, გამოირიცხება.

    

2. აივ-ის სასიცოცხლო ციკლი

2.1. ვირუსის უჯრედში შეღწევა

   ინფექცია იწყება, უჯრედის ზედაპირზე gp120 გლიკოპროტეინის  CD4 რეცეპტორთან შეკავშირებისას. CD4-თან დაკავშირება განაპირობებს gp120-ის კონფორმაციულ ცვლილებას, რაც ამსუბუქებს მის ურთიერთქმედებას ვირუსულ კორეცეპტორებთან, რომელსაც ჩვეულებრივ უკავშირდება CXCR4 დაCCR5 ცილები. კორეცეპტორებთან დაკავშირება განაპირობებს gp41 გლიკოპროტეიდში შემდგომ კონფორმაციულ ცვლილებებს, რომელიც მიმაგრებულია ვირუსის გარე გარსთან და gp120-თან არაკოვალენტურად არის დაკავშირებული. gp41-ში ცვლილებები იწვევს gp41-ის („შეერთების ცილა“) კიდურა დომენით უჯრედის მემბრანაში ჩანერგვას და ყალიბდება  gp41-თან განსაკუთრებული სპირალური, სტრუქტურული გამონაზარდი 6 სარჭისმაგვარი რგოლის სახით, შედეგად ვითარდება მჭიდრო ურთიერთგანლაგება და მიერთება ვირუსის გარე გარსთან. ვირუსი უჯრედის მემბრანაში თავისუფლდება კაპსიდისაგან და შედის ციტოპლაზმაში. ასეთივე შეღწევის მექანიზმი ახასიათებს სხვა ვირუსებსაც, რაც კარგად არის აღწერილი გრიპის ვირუსისთვის. ანტირეტროვირუსული პრეპარატი ენფუვირტიდინი (T-20 ფუზეონი), რომელიც წარმოადგენს 36 ამინომჟავური ნაშთისგან შემდგარ პეპტიდს და მასთან მსგავსი პრეპარატები (შექმნის სტადიაშია T-1249) წარმოადგენენ gp41-ის მონაკვეთის ჰომოლოგებს. T-20 უკავშირდება gp41-ის  ერთ-ერთ სპირალურ რგოლს და ხელს უშლის gp41-ის  კონფორმაციულ ცვლილებას, შედეგად არ წარმოიქმნება სტრუქტურა, რომელიც აუცილებელია ვირუსული გარსის და უჯრედის მემბრანასთან მიერთებისათვის, სადღეისოდ მიმდინარეობს მუშაობა დაბალმოლეკულური ნაერთების ინჰიბიტორებზე. არის მცდელობა ვირუსის უჯრედთან დაკავშირების ბლოკირება განხორციელდეს CD4-ის ხსნადი რეცეპტორებით, იმ იმედით, რომ ისინი შებოჭავენ ვირუსულ gp120 გლიკოპროტეიდს და ამით არ მისცემენ საშუალებას დაუკავშირდნენ CD4-ს. მიუხედავად იმისა, რომ ხსნადი CD4 ახდენს აივ-ინფექციის ბლოკირებას  in vitro, კლინიკური გამოცდების დროს ის ეფქტური არ აღმოჩნდა. In vitro შესაძლებელია უჯრედის ზედაპირზე, აივ-ის ბლოკირება CD4-ის (აუცილებელია ვირუსის ეფექტური რეპლიკაციისათვის) ექსპრესიის დაქვეითებით, ეს შეიძლება განხორციელდეს მცირე ინტერფერირებადი რნმ-ით, რომელიც უკავშირდება რნმ-ის იმ მონაკვეთებს, რომელიც კოდირებს  CD4-ს და იწვევს მის დაშლას, თუმცა ეს მეთოდი თუ მოიპოვებს კლინიკურ გამოყენებას, ალბათ შორეულ მომავალში. მოკლე ცილა ციანონვირინი მიღებულია ციანობაქტერიიდან, მას შეუძლია დათრგუნოს აივ-ის შებოჭვა და მისი რეპლიკაცია. ციანონვირინი ვერ იქნება გამოყენებული სისტემური თერაპიის მიზნით, მაგრამ საინტერესოა, ისეთი ანტივირუსული საშუალების შექმნის მხრივ, რომელიც მოახდენს აივ-ის გადაცემის პროფილაქტიკას სქესობრივი გზით.

   სხვადასხვა უჯრედების მიმართ, ტროპულობის დამოკიდებულების მიხედვით, აივ-ი იყოფა მაკროფაგტროპული (M-ტროპული) და T-ლიმფოციტტროპულ (T-ტროპულ) შტამებად. M-ტროპული შტამებს აქვთ უნარი შეაღწიონ მაკროფაგებში, მონოციტებში და პირველად T-ლიმფოციტებში, მაგრამ ვერ შედიან T-უჯრედულ ხაზებში (T-ლიმფოციტ CD4  გარდაქმნილი კულტურები). T-ტროპული ვირუსები შეაღწევენ T-ლიმფოციტ CD4-ში, მაგრამ ვერ აღწევენ მაკროფაგსა და მონოციტებში. ვირუსის უნარი შეაღწიოს ამათუიმ უჯრედში დამოკიდებულია კორეცეპტორის გამოყენებაზე. M-ტროპულ ვირუსებში კორეცეპტორის სახით გამოიყენება CCR5, ამიტომ მათ R5 ვირუსებსაც უწოდებენ. T-ტროპული ვირუსები კორეცეპტორის სახით იყენებს CXCR4-ს, ამიტომ მათ X4 ვირუსებსაც უწოდებენ. არსებობს ორმაგი ტროპულობის შტამებიც (R5X4). გარე გარსის V-მიდამოს ზოგიერთი თანმიმდევრობა დაკავშირებულია M ან T ტროპულ შტამებთან. გამორიცხული არ არის, რომ ვირუსის ტროპულობა განსაზღვრული იყოს ქემოკინების კორეცეპტორების V-მიდამოსთან ურთიერთქმედებით. ინფიცირება უმრავლეს შემთხვევაში ხდება R5 ვირუსით, თუნცა მოგვიანებით, ცირკულაციურ სისხლში ვირუსის კონცენტრაციის მომატების და CD4 ლიმფოციტების რიცხვის კლების ფონზე, იშვიათად ვირუსი  გარდაიქმნება X4 შტამად.

   ვირუსის მიერ გამოყენებული კორეცეპტორები ჩვეულებრივ პირობებში წარმოადგენენ G-ცილებთან  შეუღლებულ  ქემოკინურ რეცეპტორებს. მომავალში როგორც ქემოკინური რეცეპტორები, გადასცემენ სიგნალებს ქემოკინებიდან უჯრედში და ცვლიან მასში მიმდინარე პროცესებს, სიგნალის შიდაუჯრედული სისტემური გადაცემის გზის გავლით, რაც სხვადასხვა პასუხს იწვევს, მათ შორის უჯრედის აქტივაციას და ქემოტაქსისს, ამით ტრამვის და ანთების ადგილზე მიიზიდება ლიმფოციტები.

    CCR5 მოლეკულებთან (M-ტროპული აივ-1-ის შტამების კორეცეპტორი) კავშირდება ქემოკინები: RANTES, MIP-α და MIP-β. მათ უწოდებენ α-ქემოკინებს ან C-C ქემოკინებს, რადგან ამინომჟავების კიდურა ბოლოების გვერდით გააჩნიათ ცისტეინური ნაშთები. CCXR4 რეცეპტორის ბუნებრივი ლიგანდი არის ქემოკინი SDF-1 (სტრომული უჯრედებიდან გამოყოფილი ფაქტორი).  β ანუ C-X-C ქემოკინი ასე იმიტომ იწოდება, რომ ამინომჟავების კიდურა ბოლოს გვერდით გააჩნია ცისტეინ-X-ცისტეინური ნაშთები. აივ-ი კორეცეპტორების სახით იყენებს სხვა მოლეკულებსაც: APJ, BOB(GPR15), Bon20(STRL33), CCR2b, CCR3 და CCR8. ბევრი რეცეპტორის პათოგენური მნიშვნელობა გაურკვეველია, თუმცა დადგენილია, რომ მათ შეუძლიათ უზრუნველყონ აივ-ის უჯრედში შეღწევა, რომლებსაც სხვა რეცეპტორების მცირე რაოდენობა გააჩნიათ, ასეთია ზოგიერთი ცნს-ის უჯრედები. ქემოკინური კორეცეპტორები აღმოჩენილ იქნა მოლეკულურ-ბიოლოგიური მეთოდებით: უჯრედი, რომელშიც მოცილებული იყო კორეცეპტორები, შეიყვანეს სხვადასხვა გენები, რომლებიც იწვევდა სხვადსხვა უჯრედების კორეცეპტორების ექსპრესიას და აკვირდებოდნენ მას შემდეგ რაც ვირუსის  შეუერთდებოდა უჯრედის მემბრანას. პირველად აღმოჩენილი იქნა კორეცეპტორი CXCR4 (მას უწოდეს „ფუზინი“), მას მოჰყვა სხვა კორეცეპტორების გამოვლენა. აივ-ის უჯრედში შეღწევაში ქემოკინური კორეცეპტორების მონაწილეობის შესახებ აზრი მას შემდეგ გაჩნდა, როცა შენიშნული იქნა, რომ ქემოკინების მაღალი კონცენტრაციისას (მაგ: ციტოტოქსიკური T-ლიმფოციტებით CD8-თი სეკრეტირებული ქემოკინები) in vitro შეუძლია ინფექციის დათრგუნვა, რაც შეიძლება აიხსნას ვირუსთან კორეცეპტორებისადმი კონკურენციით ან უჯრედის პასუხად საკუთარ ზედაპირზე  CCR5-ის დაქვეითებით.

   დღეისათვის დიდი ძალისხმევა მიმართულია ისეთი პრეპარატების შექმნაზე, რომელიც ზემოქმედებს ქემოკინურ კორეცეპტორებზე. კლინიკურ გამოცდას გადიან და პირველი დამაიმედებელი შედეგები გამოავლინა, დაბალმოლეკულურმა კონკურენტულმა ინჰიბიტორებმა, რომლებმაც  in vitro დათრგუნეს ვირუსის რეპლიკაცია. ასეთი დაბალმოლეკულური ინჰიბიტორია მაგალითად AMD-3100, რომელიც ბოჭავს CXCR4-ს, ასევე Schering C და Shering D, რომელიც  CCR5-ს ბოჭავს. აღსანიშნავია, რომ Schering C და D-ს პრეპარატებად გამოყენებისას, იმ შტამების ტროპულობა, რომლებიც ავადმყოფებში ცირკულირებს, შესამჩნევად არ იცვლება. ასეთი ინჰიბიტორების გამოყენებისას ტროპულობის ცვლილება თეორიულად სახიფათოა, რადგან თუ ვირუსმა სწრაფად შეიცვალა რეცეპტორი, პრეპარატის აქტიურობა ქვეითდება, გარდა ამისა საშიში იმიტომაცაა, რომ X4 ვირუსი ძალიან პათოგენურია. CXCR4-ის ტროპულობის ცვლილება CCR5-ით შენიშნულია იმ ავადმყოფებშიც, რომლებიც იღებენ AMD-3100-ს.

   ვირუსის რეპლიკაციაში კორეცეპტორების საკვანძო როლზე მიუთითებს ამ ცილების მაკოდირებელ გენებში რიგი მუტაციები. ამ მუტაციის მატარებელი პირები იშვიათად ინფიცირდებიან აივ-ით და ინფექცია მათში ნელა პროგრესირებს. კორეცეპტორების მუტაცია აღმოჩენილია ზოგიერთ აივ-ინფიცირებულში, რომელშიც ინფექცია ხანგრძლივად არაპროგრესირებადი სახით მიდის. მაგ: გენ CCR5-ში (A32CCR5) 32-ე აზოტოვანი ფუძის მიხედვით, აღმოჩენილია ჰომო- და ჰეტეროზიგოტური დელეცია. A32CCR5-ის მუტანტური რეცეპტორი არ ერთვება უჯრედულ მემბრანაში, ამიტომ აივ-ს კორეცეპტორის სახით მისი გამოყენება, უჯრედში შეღწევის მიზნით არ შეუძლია. თუმცა A32CCR5-ანი უჯრედები მგრძნობიარეა T-ტროპული ვირუსებისადმი, რადგან ეს უკანასკნელნი იყენებენ CXCR4 კორეცეპტორს. შენიშნულია, რომ A32CCR5-ის მიხედვით ჰომოზიგოტური მუტაციის მქონე პირები ძალზე იშვიათად ავადდებიან აივ-ით, რაც ადასტურებს დასკვნას იმის შესახებ, რომ აივ-ის გადაცემაში ძირითად როლს ასრულებს M-ტროპული შტამები, რომელიც კორეცეპტორის სახით იყენებს CCR5-ს. აღსანიშნავია, რომ კორეცეპტორების მუტაცია არ იწვევს ფენოტიპის დარღვევას. პირებში, რომლებშიც მიმდინარეობს ხანგრძლივად არაპროგრესირებადი აივ-ინფექცია, აღმოჩენილია CCR5 გენის პრომოტორული ზონის მუტაცია, რომლებიც აქვეითებენ ამ კორეცეპტორის ექსპრესიას.

ცხრილი 1. აივ-ის გენები და ცილები: არსებული და პოტენციური ანტირეტროვირუსული პრეპარატების სამიზნეები.

ვირუსული ცილა	გენი		ცილის ფუნქცია	ინჰიბიტორები
p16	gag		მატრიქსული ცილა, განლაგებულია ვირუსის გარე გარსის ქვეშ. მირისტინის მჟავასთან შეკავშირების შემდეგ მიემართება მემბრანისაკენ. მონაწილეობს გარე გარსის აწყობაში, განაპირობებს პრეინტეგრაციული კომპლექსის (პიკ) ბირთვში გადატანას.	პიკ-ის ბირთვში გადატანაზე პასუხისმგებელი გენის მონაკვეთის ინჰიბიტორები. ინჰიბიტორები უკავშირდება მირისტინის მჟავას. ტრანს დომინანტური ნეგატიური მუტანტური Gag.
p24	gag		კაპსიდური ცილაა, რომელიც შედის ნუკლეოკაპსიდის შემადგენლობაში.
p9	gag		ნუკლეოკაპსიდის ცილა; თუთიის თითებით უერთდება ვირუსულ რნმ-ს.
p6	gag
პროტეაზა	pol		ხლეჩს gag(pr-55) და gag- pol-ს(pr-160) რის შედეგადაც ცილა საბოლოოდ ყალიბდება.	პროტეაზის ინჰიბიტორები
უკუტრანსკრიპტაზა	pol		ახდენს კ-დნმ-ის ვირუსული გენომის რნმ-ად.	უკუტრანსკრიპტაზას ნუკლეოზიდური ინჰიბიტორები; უკუტრანსკრიპტაზის ნუკლეოტიდური ინჰიბიტორები (ტენოფოვირი); უკუნტრანსკრიპტაზას არანუკლეოზიდური ონჰიბიტორები.
ინეგრაზა	pol		აკატალიზებს ვირუსული კ-დნმ-ის ინტეგრაციას უჯრედულ დნმ-ად, პროვირუსის ჩამოყალიბებით.	ინტეგრაზების ინჰიბიტორები
gp120	env		უზრუნველყოფს ვირუსის ურთიერთქმედებას CD4-თან და ქემოკინურ კორეცეპტორებთან. განაპირობებს ვირუსის შეკავშირებას და უჯრედში შეღწევას.	ქემოკინური კორეცეპტორების ინჰიბიტორები (მაგ: Schering C და D; შებოჭვის ინჰიბიტორები (ხსნადი CD4) შეერთების (უჯრედის მემბრანასთან) ინჰიბიტორები (ენფუვირტიდი, T-20)
gp41	env		ტრანსმემბრანული გლიკოპროტეიდი, შეიცავს შეერთების დომენს, უზრუნველყოფს ვირუსის შიდა გარსის და უჯრედის მემბრანის შეერთებას.	შეერთების  ინჰიბიტორები (ენფუვირტიდი, T-20)
Tat	tat		ააქტიურებს ვირუსული გენების ექსპრესიას, კავშირდება ვირუსული რნმ-ის  TAR ელემენტთან და უჯრედულ კინაზასთან, რაც იწვევს რნმ-პოლიმერაზა II-ის ფოსფორილირებას და მისი წარმოებადობის ზრდას.	კინაზის (უჯრედული ფერმენტის) ინჰიბიტორები; დაბალმოლეკულური ინჰიბიტორები; Tat- TAR-ის ურთიერთქმედების ბლოკატორები; TAR-ის ხაფანგები; უაზრო ოლიგონიკლეოტიდები; რიბოზიმი; მოკლე ინტერფერირებადი რნმ.
Rev	rev		უზრუნველყოფს ბირთვიდან გრძელი ვირუსული რნმ-ის მოლეკულების ექსპორტს.	დაბალმოლეკულური ინჰიბიტორები; Rev-RREურთიერთობის ინჰიბიტორები (ამინოგლიკოზიდები); RRE-ხაფანგები; ტრანსდომინანტური Rev; უაზრო ოლიგონუკლეოტიდები; რიბოზიმი; ბირთვის ექსპორტის ინჰიბიტორები; მოკლე ინტერფერირებადი რნმ.
Vif	vif		ვირუსის ინფექციურობის ფაქტორი
Vpu	vpu		არღვევს gp120/CD4-ის კომპლექსს; აქვეითებს CD4-ის ექსპრესიას, განაპირობებს ვირუსის გამოთავისუფლებას.
Vpr	vpr		იწვევს ვირუსული ციკლის შეჩერებას, ტრანსაქტივაციას; განაპირობებს ბირთვში პრეინტეგრაციული კომპლექსის შესვლას(?)
Nef		nef	აქვეითებს CD4-ის ექსპრესიას; ასტიმულირებს უჯრედული გზის სიგნალების  გადაცემას.

ხაზგასმულია ის ცილები, რომელთა ინჰიბიტორები ლიცენზირებულია ან გადის კლინიკური გამოცდის ბოლო სტადიას.

2.2. უკუტრანსკრიპტაზა

   უჯრედში შეღწევის შემდეგ ვირუსის კაფსიდი ექვემდებარება „გაშიშვლებას“. ეს პროცესი ბოლომდე შესწავლილი არ არის, შედეგად ციტოპლაზმაში გამოთავისუფლდება ცილებთან შეკავშირებული ვირუსის გენომური რნმ და ტ-რნმ, რომელიც იქნება უკუტრანსკრიპტაზისთვის პრაიმერი. უკუტრანსკრიპტაზა კოდირდება pol გენით, ფერმენტი აკატალიზებს უკუტრანსკრიპციის პროცესს, რომლის შედეგადაც ვირუსულ რნმ-ზე სინთეზირდება კომპლემენტარული დნმ (კ-დნმ),  ეს უკანასკნელი შედის ბირთვში და ჩაშენდება უჯრედის დნმ-ში. უკუტრანსკრიპტაზა შედგება ორი  p51 და  p66  სუბერთეულისგან, რომლებიც ერთად ქმნიან ფერმენტულად აქტიურ დიმერს. ლიცენზირებული ეფექტური ზოგიერთი პრეპარატების მოქმედების მექანიზმი დაფუძნებულია უკუტრანსკრიპტაზას ბლოკირებაზე. მათ მიეკუთვნება ნუკლეოზიდური, ნუკლეოტიდური (ტენოფოვირი) და არანუკლეოზიდური ინჰიბიტორები.

   აივ-ის გენომური რნმ იწყება 5'-კიდურა მონაკვეთიდან, რომელიც მოიცავს „R“(repeat-გამეორება) თანმიმდევრობას. მას მოსდევს U5 მონაკვეთი, რომელიც ვირუსულ ცილებს კოდირებს, 3'-კიდურა მონაკვეთი U3 მიდამოთი და სხვა R-ის მიდამოები.

   აივ-ის უკუტრანსკრიპტაზა პრაიმერის სახით იყენებს კაპსიდის მოლეკულაში ჩართულ უჯრედულ ლიზინურ ტ-რნმ-ს, რომლის საშუალებითაც აივ-ი ასინთეზებს დნმ-ის მინუს ჯაჭვს, რომელიც ვირუსული რნმ-ის პლუს ჯაჭვის კომპლემენტარულია. სინთეზი იწყება 3'კიდურა მონაკვეთის p66 რეგიონიდან. როცა უკუტრანსკრიპტაზა აღწევს რნმ-ის 5'კიდურა მონაკვეთს, ტრანსკრიპცია ჩერდება მოკლე დნმ-ის (ე.წ.„strong-stop“ კ-დნმ-ის მინუს-ჯაჭვის) ჩამოყალიბებით. რნმ-აზა H ნაწილობრივ ხლეჩს საწყის ვირუსულ რნმ-ს, თავისუფლდება კ-დნმ-ის მოკლე მინუს  „strong-stop“ ჯაჭვი. შემდეგ  strong-stop კ-დნმ-ის მინუს ჯაჭვი გადაადგილდება ვირუსული რნმ-ის 3'-კიდურა მონაკვეთზე, სადაც ჰიბრიდიზირდება LTR-ის  R მონაკვეთის კომპლემენტარულ უბანთან და უკუტრანსკრიპტაზა იწყებს დარჩენილი კ-დნმ-ის მინუს ჯაჭვის სინთეზს. ამის შემდეგ რთული პროცესები, რომელიც მოიცავს ჯაჭვების გადატანას და გამოყენებას ახალი კ-დნმ-ის მატრიცის სახით, საშუალებას აძლევს უკუტრანსკრიპტაზას დაასრულოს კ-დნმ-ის სინთეზი. საბოლოოდ ჩამოყალიბებული ორჯაჭვიანი კ-დნმ შეიცავს ორ გრძელ კიდურა განმეორებას (LTR) ყოველ კიდურა მონაკვეთზე. LTR-ის ყოველი განმეორება შეიცავს U3, R და U5 მონაკვეთებს.

   უკუტრანსკრიპტაზა რეტროვირუსების ერთ-ერთი ფუძემდებლური თავისებურებაა. უკუტრანსკრიპტაზა აკატალიზებს რეტროვირუსების სასიცოცხლო ციკლის აუცილებელ ეტაპს და ამიტომ წარმოადგენს სამიზნეს პრეპარატების შექმნის დროს, რაც დაიწყო აივ-ის აღმოჩენის დღიდან. თავდაპირველად როგორც ანტისიმსივნური საშუალება,  უკუტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორები იყო აივ-ის სამკურნალო პირველი პრეპარატები. უჯრედის მიერ უკუტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორის მიტაცების შემდეგ ის უჯრედის კინაზებით გარდაიქმნება აქტიურ ტრიფოსფატურ ფორმად, რომელიც კონკურირებს ბუნებრივ ტრიფოსფატურ ნუკლეოტიდებთან უკუტრანსკრიპტაზას გამოყენების მიმართ. როცა უკუტრანსკრიპტაზა კ-დნმ-ში ჩართავს უკუტრანსკრიპტაზის ინჰიბიტორს, ამის შემდეგ კ-დნმ-ში ნუკლეოტიდების ჩართვა არ ხდება, შედეგად კ-დნმ-ის წარმოქმნა დროზე ადრე წყდება. უკუტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორები კ-დნმ-ის ჯაჭვის სინთეზს იმიტომ წყვეტს, რომ მას გააჩნია რიბოზის ბირთვის 3'-მდგომარეობაში (3-'OH) ჰიდროქსილის  ჯგუფი ჩანაცვლებული სხვა ჯგუფით, რომელსაც არ შეუძლია სხვა ნუკლეოტიდთან კოვალენტური ბმის ჩამოყალიბება. ამიტომ ამ პრეპარატებმა „ჯაჭვის გამწყვეტი“ პრეპარატების სახელწოდება მიიღო. ზიდოვუდინში  3'-OH ჯგუფი შეცვლილია აზიდოჯგუფით.

   დიდეზოქსიინოზინში (დიდანოზინი), დიდეზოქსიციტოზინში (ზალციტაბინი) და სტავუდინში 3'-OH ჯგუფები შეცვლილია წყალბადით. ტრიაციტიდინში (ლამივუდინი) რიბოზის რგოლში  3'-მდგომარეობაში ნახშირბადის ატომი შეცვლილია გოგირდის ატომით, ხოლო ჰიდროქსილის ჯგუფი შეცვლილია წყალბადის ატომით. ტენოფივირს გააჩნია მცირე თავისებურება. ისინი წარმოადგენენ ადენოზინის მონოფოსფატურ ანალოგს, რომელიც გამოტოვებს უჯრედული კინაზებით კატალიზებურ ფოსფორილირების პირველ ეტაპს. მოსვენების მდგომარეობაში მყოფ უჯრედებში კინაზური აქტიურობა დაქვეითებულია, ამიტომ ტენოფოვირს ამ უჯრედებში გარკვეული უპირატესობა გააჩნია აივ რეპლიკაციის დათრგუნვაში.

   უკუტრანსკრიპტაზის მეორე კლასის ინჰიბიტორებს მიეკუთვნება არანუკლეოზიდური ინჰიბიტორები. დღეისათვის ამ ჯგუფის სამი პრეპარატია (იფავირუნი, ნევირაპინი და დელავირდინი) ლიცენზირებული, რამდენიმე პრეპარატზე მიმდინარეობს აქტიური მუშაობა. არანუკლეოზიდური ინჰიბიტორების მოქმედების მექანიზმი განსხვავებულია ნუკლეოზიდური პრეპარატებისგან. ისინი უკავშირდება ფერმენტის აქტიურ მიდამოსთან ახლოს მყოფ ჰიდროფობურ ჯიბეს p66  სუბერთეულს და თრგუნავს მის აქტიურობას.

        უკუტრანსკრიპტაზა დიდი სიხშირით უშვებს შეცდომებს. ის ახდენს ფუძეების არასწორ ჩართვას კ-დნმ-ის მზარდ ჯაჭვში სიხშირით 1-დან 1700-მდე, 1-დან 4000-მდე. პრეპარატის არასაკმარისი კონცენტრაციის პირობებში ვირუსის რეპლიკაცია გრძელდება. ამასთან არასწორი ჩართვის გამო წარმოიქმნება მუტაციური შტამები, ზოგიერთი მათგანი იძენს მდგრადობას  ანტირეტროვირუსული საშუალებების მიმართ. რეპლიკაციის მაღალ სიჩქარესთან დაკავშირებით და ვირუსის დიდი რიცხვის გამო, სწრაფად ვითარდება მდგრადობა, განსაკუთრებით იმ პრეპარატების მიმართ, რომლისათვისაც საკმარისია ვირუსის ერთი ფუძის ცვლილებაც კი გენომში. ასეთია მაგ: ლამივუდინი და დღეისათვის ხელმისაწვდომი ყველა არანუკლეოზიდური ინჰიბიტორები.

      მუტაციების მაღალი სიხშირის და რეპლიცირებადი ვირუსების დიდი რიცხვის გამო, მუტანტური შტამები (თუმცა მცირე რაოდენობით) შეიძლება ავადმყოფის ორგანიზმში ანტირეტროვირუსული თერაპიის დაწყებამდე წარმოიშვას. რამდენიმე ანტირეტროვირუსული საშუალებებით კომბინირებული მკურნალობისას, ყოველ პრეპარატს გააჩნია ცალკეული მდგრადობის კრებული, რაც მკურნალობის ეფექტურობას ზრდის და აქვეითებს მდგრადი შტამების წარმოქმნას.

2.3. უჯრედის ბირთვში გადაადგილება და მასში შეღწევა.

   ზოგიერთ რეტროვირუსს მაგ: თაგვის ლეიკოზის ვირუსს შეუძლია მხოლოდ გაყოფის პროცესში მყოფი უჯრედის ინფიცირება. აივ-ის შეუძლია, როგორც სწრაფად გაყოფადი, ისე დიფერენციაციის ბოლო სტადიაზე მყოფი უჯრედების ინფიცირება, როგორიცაა მაკროფაგები და ლიმფოციტი CD4, რომელიც არ იყოფა. მოსვენების მდგომარეობაში მყოფი CD4  შეიძლება ორგანიზმის უჯრედების დიდ წილს მოიცავდეს, ხოლო აივ-ი მათი ინფიცირებით ინარჩუნებს პათოგენურობას. ამ უჯრედებში ვირუსის რეპლიცირება დამოკიდებულია, მის უნარზე გადაიტანოს ვირუსული კ-დნმ და მასთან დაკავშირებული ცილები უჯრედის ბირთვში და შეაღწიოს მასში. კ-დნმ მჭიდროდ არის დაკავშირებული ზოგიერთ ვირუსულ ცილასთან (მათ შორის ინეგრაზასთან, უკუტრანსკრიპტაზასთან, მატრიქსულ ცილებთან, ნუკლეოკაფსიდურ პროტეიდებთან, დამხმარე Vpr  ცილასთან) და უჯრედულ ცილებთან (Kb, INI1 და HMGal [HMG I(Y)]), ისინი ერთად ქმნიან პრეინტეგრაციულ კომპლექსს (პიკ). ამ კომპლექსის ზოგიერთი კომპონენტი, სახელდობრ ინტეგრაზა,  აუცილებელია ვირუსის რეპლიკაციის ეტაპის დასრულებისთვის. სხვები მაგ: უჯრედული ცილები აუცილებელი არ არის, მაგრამ მათ გარეშე ამ ეტაპების ეფექტურობა მცირდება. უკუტრანსკრიპციის შემდეგ უჯრედული მიკროტუბულები და დინეინური აპარატი ახდენს პიკ-ის ტრანსპორტირებას უჯრედის ბირთვში. გამორიცხული არ არის, რომ ამ პროცესში მონაწილეობდეს Vpr ცილა. ამის შემდეგ პიკ-ი ურთიერთქმედებს ბირთვის მემბრანასთან (Vpr-ის მონაწილეობით, რომელიც შეპირაპირებულია ბირთვის მემბრანის პორინთან - hCG1-თან) და შედის ბირთვში.

2.4. ინტეგრაცია

   პიკ-ის ბირთვში შეღწევის შემდეგ, კ-დნმ ჩაშენდება უჯრედულ დნმ-ში. მთლიანობაში აღნიშნული პროცესი მიმდინარეობს თვითნებურად, უპირატესად ქრომოსომებში, სადაც აქტიურად ექსპრესირებადი გენებია. უკუტრანსკრიპციის განხორციელებიდან მალე, ვირუსული კ-დნმ-დან ინტეგრაზა იწყებს პრეინტეგრაციული ფორმის ჩამოყალიბებას, ორი ან სამი ფუძის მოცილებით და წაკვეთილი 3'-ბოლოს გამოთავისუფლებით. ფერმენტი უერთდება კ-დნმ-ის და უჯრედული დნმ-ის ბოლოებს (ამ პროცესს ეწოდება „strand transfer“), ინტეგრაზა და უჯრედული ფერმენტები ავსებენ ხარვეზს, რომელიც წარმოიქმნება კიდეებზე ინტეგრირებული პროვირუსული განმეორებადობების დატოვებით, განმეორებადობები შედგება უჯრედის გენომური დნმ-დან 5'-ბოლოზე და დინუკლეოტიდ TG-ის 5 ფუძისგან CA 3'-ბოლოზე.

   სხვა ცილები, რომლებიც პიკ-ის შემადგენლობაში შედის, განაპირობებს დნმ-ში ჩაშენებას. მაგ:  ნუკლეოკაფსიდური პროტეინის ერთ-ერთი ფორმა  (p9) ამსუბუქებს აივ-ის ინტეგრაციას in vitro სავარაუდოდ ინტეგრაზების გადამისამართების გზით ვირუსული დნმ-ის  შეუთავსებელ მონაკვეთებთან. ეს მიანიშნებს იმაზე, რომ აივ-ის სწორი ეფექტური ინტეგრაცია კ-დნმ-ში საჭიროებს ზუსტ მართვას.

   რამდენადაც ინტეგრაციის და პროვირუსის ჩამოყალიბების გარეშე აივ-ის რეპლიკაცია შეუძლებელია და ამისთვის საჭიროა ინტეგრაზა, ეს ფერმენტი არის მეტად მოსახერხებელი სამიზნე სამკურნალო პრეპარატების შესაქმნელად. თუმცა ეს მარტივი ამოცანა არ არის. იმისათვის, რომ პრეპარატი აღიარებული იქნას ეფექტურად, მან ინტეგრაცია სრულად უნდა დათრგუნოს. მუშავდება რამდენიმე ინტეგრაზის ინჰიბიტორები, მათ შორის დიდი იმედები მყარდება დიკეტომჟავურ ინჰიბიტორებზე, რომლებიც თრგუნავენ კ-დნმ-ის ჩაშენებას და გადიან წინაკლინიკურ გამოცდებს. 

2.5. ვირუსული გენების ექსპრესიის რეგულაცია

   უჯრედულ გენომში ჩაშენების შემდეგ პროვირუსი მოქმედებს, როგორც უჯრედის საკუთარი აქტივირებული გენი. ტრანსკრიპცია შეიძლება წარიმართოს შედარებით მცირე ტემპებით, ტრანსკრიპტების მცირე რიცხვის ჩამოყალიბებით, ინფექციაც სწრაფად არ პროგრესირებს, ან აქტიურად მიმდინარეობს რნმ-ის და ახალი ვირუსების დიდი რაოდენობით წარმოქმნა. ინფიცირებულ უჯრედებზე in vitro სხვადასხვა სახის ლატენტურად ზემოქმედებამ,     შეიძლება მოახდინოს ვირუსის რეპლიკაციური ციკლის სტიმულირება, რაც განხორციელდება სიგნალის გადაცემის გზებზე ზემოქმედებით. იშვიათად ამ პროცესში მონაწილეობს ბირთვული NF-kB ფაქტორი. ამ საშუალებებს მიეკუთვნება ნივთიერებები, რომლებიც მნიშვნელოვნად ააქტივებენ სიგნალის შიდაუჯრედულ გადაცემას (მაგ: ფორმოლის ეთერები) ან არღვევენ ჰისტონების აცეტილირებას (მაგ: ბუტირატი), ასევე გარკვეული სახის ციტოკინები  (მაგ: IL-2). თუმცა ეს პროცესები, რომლებიც განაპირობებს ლატენტური ინფექციის აქტიურში გადასვლას და პირიქით,  გაურკვეველი რჩება. ლატენტური ინფექციის შენარჩუნება, წარმოადგენს აივ-ინფექციის პათოგენეზის მნიშვნელოვან თავისებურებას. დიდი რაოდენობით ლატენტურად ინფიცირებული უჯრედების არსებობა წარმოადგენს ერთ-ერთ დამაბრკოლებელ ფაქტორს ინფექციის აღმოფხვრის გზაზე.

   აქტიური ინფექციის მიმდინარეობისას აივ არეგულირებს თავისი გენების ექსპრესიას ტრანსკრიპციულ და პოსტრანსკრიპციულ დონეზე, რასაც სამ ეტაპად ახორციელებს, რომელიც მკაცრად განსაზღვრულია და დროში მოწესრიგებული. პირველ ფაზაში ყალიბდება მხოლოდ მცირე რაოდენობის სრულზომიანი ტრანსკრიპტები (რნმ-ის მთელ სიგრძეზე), რამდენადაც ტრანსკრიპციული კომპლექსი იქმნება  აივ-ის პრომოტორის, LTR-ის მონაკვეთზე, წარმოიქმნება უჯრედული რნმ პილიმერაზა II-ით უკიდურესად არამწარმოებლური ტრანსკრიპცია. ისინი რჩებიან ბირთვში მანამ სანამ რამდენჯერმე არ გაივლიან სპალაისინგს და შემდეგ გადადიან ციტოპლაზმაში. მოკლე ტრანსკრიპტები კოდირებენ მხოლოდ რეგულატორულ ვირუსულ ცილებს, ძირითადად Tat-ს. მეორე ფაზაში ცილა Tat-ი უჯრედულ ფაქტორებთან ერთად ტრანსააქტივებენ მეორე ვირუსულ რეგულატორულ ცილა Rev-ს, რომელიც უზრუნველყოფს ბირთვიდან სპლაისინგ არ განვლილ ან ერთჯერად სპლაისინგ წარმოებული რნმ-ის ექსპორტს, რომელიც კოდირებს სტრუქტურულ ვირუსულ ცილებს. რნმ-ის სრულზომიანი ტრანსკრიპტები ჩაერთვება ახალ ვირუსებში გენომის სახით.

LTR ტრანსკრიპციის უჯრედული რეგულატორები

   პროვირუსის ინტეგრაციის შემდეგ, ვირუსული მ-რნმ-ის საწყისი პროდუქცია რეგულირდება უჯრედული რეგულატორული ტრანსკრიპციით. პროვირუსის 5'LTR შეიცავს ვირუსულ პრომოტორს, რომელიც შედგება რამდენიმე უჯრედული პრომოტორების მონაკვეთების ჰომოლოგიური, რეგულატორული მონაკვეთისგან. ზოგიერთი რეგულატორული თანმიმდევრობები, ჰომოლოგიურია ზოგიერთ კარგად ცნობილი უჯრედული გენ-რეგულატორულ თანმიმდევრობებთან და ახდენენ ნაკლებ გავლენას აივ-ის გენების ექსპრესიაზე. რეგულატორული თანმიმდევრობები, რომლის გარეშეც შეუძლებელია  აივ გენების სრულფასოვანი ექსპრესია მიეკუთვნება TATA და Sp1. ამ თანმიმდევრობების მუტაცის და დელეცია მნიშვნელოვნად აქვეითებს ვირუსული გენების ბაზალურ ექსპრესიას, ზოგიერთ შემთხვევაში ვირუსის რეპლიკაციას მთლიანად აჩერებს. NF-kB-ს თანმიმდევრობების მუტაცია და დელეცია აქვეითებს ექსპრესიის ბაზალურ დონეს და ვირუსულ პრომოტორს ართმევს სტიმულაციურ სიგნალებზე რეაგირების უნარს, როგორიცაა ანთებითი ციტოკინები და ფორბოლის ეთერი. ასეთი მუტაცია ვირუსებს  რეპლიკაციის უნარს მნიშვნელოვნად  უქვეითებს. TATA თანმიმდევრობები მდებარეობს ინიციაციის საიტის უშუალო სიახლოვეს 5'ბოლოში. TATA ელემენტი განაპირობებს ტრანსკრიპციული აპარატის აწყობას, რომელიც მოიცავს ტრანსკრიპციის სხვადსხვა ფაქტორებს და რნმ-პოლიმერაზა II-ს (ფერმენტი, რომელიც ჩაშენებული კ-დნმ-ის მატრიცაზე აკატალიზებს, ვირუსული რნმ-ის სინთეზს.). Sp1-ის სამი მიდამო განლაგებულია TATA თანმიმდევრობის შემდეგ, რომელიც ასევე აუცილებელია ვირუსული გენების ექსპრესიისათვის, იმავე დონეზე რაც დამახასიათებელია ველური ვირუსის შტამისათვის.

   აივ-ის სრულყოფილი რეპლიკაცია შესაძლებელია მხოლოდ სრულფასოვანი და რაოდენობრივად საკმარისი ვირუსული რნმ-ის ყველა მოლეკულების ექსპრესიის პირობებში. ვირუსული რნმ-ის (მაგ: მოკლე ინტერფერირებადი რნმ-ის (ინ-რნმ) - მოკლე ორჯაჭვიანი რნმ, რომელიც იწვევს უჯრედული რნმ-ის დაშლას ჰომოლოგიური თანმიმდევრობებით) ამათუიმ სახესხვაობის რეპლიკაციის დარღვევისას აივ-ის რეპლიკაცია სუსტდება. აივ-ის რეპლიკაციას ასევე ასუსტებს მის რნმ-ზე სხვა საშუალებებით ზემოქმედება მაგ: რიბოზიმი, რომელიც წარმოადგენს ფერმენტული აქტიურობის რნმ-ს, მას შეუძლია გახლიჩოს რნმ-სამიზნე სპეციალური სახით და ანტიუაზრო ოლიგონუკლეოტიდებად, რომლებიც რნმ-სამიზნის კომპლემენტარულია, შეუძლიათ სპეციფიკურად დაუკავშირდნენ რნმ-ის ნუკლეოტიდურ თანმიმდევრობებს. თუმცა ამ მეთოდების უმრავლესობა ეფექტურია მხოლოდ in vitro. ყველა მათგანი საჭიროებს უჯრედში განსაკუთრებული რნმ-ის ჩანერგვას ან პლაზმიდის გზით ან ისეთი აგენტის გამოყენებას, რომელიც უზრუნველყოფს უჯრედისათვის საჭირო რნმ-ის სინთეზს. შესაძლებელია გამოყენებულ იქნას უჯრედის გენომის ცვლილებაც. გენოთერაპია უჯრეედის გენეტიკური მოდიფიკაციებით, რომლის შედეგად ჩამოყალიბდება რნმ, გააძლიერებს უჯრედის წინააღმდეგობის უნარს ინფექციისადმი ეწოდება „შიდაუჯრედული იმუნიზაცია“. თუმცა გენოთერაპიის მიმართ ფრთხილი დამოკიდებულება, რამდენადმე აქვეითებს მსგავსი ანტირეტროვირუსული მკურნალობის გამოყენებას, კლინიკაში ის ალბათ დაინერგება  შორეულ  მომავალში.

   აივ-ის LTR-ის NF-kB მონაკვეთებს შეუძლიათ რეაგირება მოახდინონ სიგნალების ფართო სპექტრზე,  ვირუსული გენების ექსპრესიის გაძლიერებით. ამ სიგნალებს მიეკუთვნება ციტოკინები, რომელიც ააქტიურებს T-ლიმფოციტებს, კერძოდ α-TNF და IL-1. NF-kB-ს ტრანსკრიპციის ფაქტორი ჩვეულებრივ წარმოდგენილია ორ სუბერთეულიანი p50 და p65 დიმერით. ციტოპლაზმაში NF-kB იმყოფება თავის ინჰიბიტორთან IKB-თან ერთად. IKB აკავებს ციტოპლაზმაში NF-kB-ს, ეწინააღმდეგება მის ბირთვში გადასვლას და როგორც ტრანსკრიპციის ფაქტორის მოქმედებას (აივ-ში LTR-ის ტრანსკრიპციის გაძლიერებას). მრავალი სტიმული მაგ: ციტოკინებს და ზრდის ფაქტორებს შეუძლიათ IKB-ს ფოსფორილების ინდუცირება, რის შედეგადაც ის შორდება NF-kB-ს, რის გამოც ის თავისუფლად აღწევს ბირთვში და უკავშირდება თავის სამიზნეს, ამასთან ასტიმულირებს შესაბამისი გენების ტრანსკრიპციის სტიმულირებას, მათ შორის აივ-ის LTR-ში.

   TATA-ს, Sp1-ს 5'-კიდურა მიდამოსა და NF-kB-ს შებოჭვის მონაკვეთის თანმიმდევრობებს შეუძლია გავლენა მოახდინოს ვირუსული შტამების ექსპრესიაზე, თუმცა მათი ზუსტი ფუნქცია უცნობია, რადგან ისინი არ ახდენენ დიდ გავლენას აივ-ის LTR-ის ექსპრესიაზე, მაგრამ LTR-ის 5'-კიდურა თანმიმდევრობების ზოგიერთი არე, მნიშვნელოვანია LTR-ის მაქსიმალური ექსპრესიისათვის, ზოგიერთი არალიმფოციტური ტიპის უჯრედისათვის.

   ინტეგრირებული პროვირუსის ექსპრესიის რეგულაციაში, საკვანძო როლს ასრულებს უჯრედული დნმ-დაკავშირებული ცილები, რომელიც სპეციფიკურია გარკვეული ნუკლეოტიდური თანმიმდევრობებისადმი, თუმცა ექსპრესიაზე შეიძლება სხვა ფაქტორებმაც მოახდინოს გავლენა. ერთ-ერთი მთავარი ფაქტორი, რომელიც ახდენს აივ-ის გენების ექსპრესიაზე გავლენას არის ქრომატინის სტრუქტურა. ლოკალიზაცია და  და ჰისტონების აცეტილირება, რომელიც ქრომატინში განაპირობებს დნმ-ის ორგანიზაციას, ასევე მნიშვნელოვან  როლს  ასრულებს ჩაშენებული პროვირუსის გენების ექსპრესიის რეგულაციაში. ჰისტონების აცეტილირებაში ცვლილებებს - არასპეციფიკური ან ჰისტონების დეაცილირების სპეციფიკური ინჰიბიტორების მონაწილეობით - შეუძლია არსებითად გააძლიეროს აივ-ში LTR-ის ექსპრესია. ჰისტონების აცეტილირება ახდენს მნიშვნელოვან მოქმედებას, როგორც საწყის პრომოტორზე ისე Tat-ცილით განპირობებული LTR-ის  ტრანსკრიპციაზე.

ტრანსკრიპციის რეგულაცია Tat ცილით.

   LTR-მონაკვეთებით ტრანსკრიპცია, დასაწყისში იწვევს რნმ-ის მოკლე ტრანსკრიპტების (2 ათასი ნუკლეოტიდი)  წარმოქმნას. მოკლე რნმ ყალიბდება მრავლობითი სპლაისინგის შედეგად ვირუსული რნმ-ის გრძელი ტრანსკრიპტებისგან, რადგან Rev ცილის არსებობისას, გრძელ ტრანსკრიპტებს ბირთვიდან გაღწევა არ შეუძლია. მოკლე ტრანსკრიპტები აკოდირებენ სამ ვირუსულ ცილას: Tat, Rev და Nef-ს. Tat ცილა იწვევს აივ-ის LTR-ის მკვეთრ დაჩქარებას. Rev-ი არეგულრებს ვირუსული გენების ექსპრესიას პოსტრანსკრიპციულ დონეზე, აკონტროლებს აივ-ის რნმ-ის ბირთვიდან ექსპორტს. Nef ახდენს სხვადასხვა გავლენას ვირუსსა და უჯრედზე.    

   ცილა Tat იწვევს უჯრედული რნმ-პოლიმერაზა II-ის ცვლილებას, ფერმენტი ახორციელებს ვირუსული რნმ-ის ტრანსკრიპციას პროვირუსულ მატრიცაზე, ეს ცვლილებები ვითარდება Tat-ის დაკავშირებით ტრანსაქტივირებულ რეგულატორულ ელემენტთან (TAR), აივ-ის რნმ-ის ახალ ტრანსკრიპტებში, ასევე უჯრედული ფაქტორების მიზიდვის გზით. TAR ელემენტი არის რნმ-ის მონაკვეთი მეორადი სტრუქტურით „ღერძი-მარყუჟი-შვერილი“. Tat-ის არარსებობისას რნმ-პოლიმერაზა II  ჩერდება ტრანსკრიპციის დაწყებისთანავე, შედეგად ყალიბდება მოკლე რნმ, რომელიც სიგრძით მცირედ აღემატება TAR-ის მიდამოს. სრული ტრანსკრიპტები მცირე რაოდენობით ყალიბდება, სპლაისინგის შედეგად ისინი მოკლდება 2 ათას ნუკლეოტიდამდე, შემდეგ ექსპორტირდება ბირთვიდან ციტოპლაზმაში, სადაც ხდება მათი ტრანსლაცია და ცილად ჩამოყალიბება, მათ შორისაა Tat-ცილა, რომელიც შეიძლება ბირთვში დაბრუნდეს. თუ  LTR-ით ტრანსკრიპცია ძალზე აქტიურად მიდის (მაგ: თუ უჯრედზე იმოქმედებს ანთების ციტოკინები), ერთდროულად  ყალიბდება საკმაო რაოდენობის Tat და TAR-ის შემცველი ტრანსკრიპტები. ამასთან Tat უკავშირდება TAR ელემენტის წანაზარდს და დამატებით, უჯრედული ფაქტორების (P-TEFbTatTAK) კომპლექსს, რომელიც შედგება CDK9 (ასევე ცნობილია PITALRE-ს სახელწოდებით), უჯრედული პროტეინკინაზის და T-ციკლინისგან. T-ციკლინი უკავშირდება TAR ელემენტის სარჭებს, ხოლო CDK9 - ციკლინ T-ს. Tat კომპლექსის ჩამოყალიბების შემდეგ, CDK9-ს შეუძლია რნმ-პოლიმერაზა II-ის C-კიდურა დომენის ფოსფორილირება, რომელიც ტრანსკრიპციულ კომპლექსში დაკავშირებულია LTR-თან. რნმ-პოლიმერაზა II-ის ფოსფორილირებით მკვეთრად მატულობს მისი წარმოებადობა. პოლიმერაზა მცირე ნაწყვეტი ტრანსკრიპტების ნაცვლად იწყებს მთელი პროვირუსული მატრიცის ათვლას და იქმნება სრულზომიანი ვირუსული რნმ. ზოგიერთი გარემოებების დროს ციკლინ T1, როგორც ჩანს ურთიერთქმედებს LTR-თან Sp1-ის შუამავლობით, რაც იწვევს აივ-ის LTR-ით ექსპრესიის დაჩქარებას. ამ მექანიზმმა შეიძლება გარკვეული როლი შეასრულოს ბაზალურ (Tat არ სტიმულირებული) LTR-ით განპირობებულ ტრანსკრიპციაში.

   Tat ცილა მოქმედებს ძირითადად იმ უჯრედებში სადაც ის შეიქმნა. ის შეიძლება სეკრეტირებულ იქნას ინფიცირებული უჯრედით, უჯრედგარე სივრცეში, აქედან მას მიიტაცებს სხვა უჯრედი, მოქმედებს როგორც პარაკრინული ფაქტორი და ახდენს სხვადასხვა ეფექტებს  უჯრედებზე. ზოგიერთი ამ ეფექტიდან ასრულებს მთავარ როლს აივ ინფექციის პათოგენეზში.

   Tat-ის აქტიურობის დათრგუნვა კიდევ ერთი სამიზნეა პრეპარატების შექმნის პროცესში. Tat აუცილებელია ვირუსის სრულყოფილი რეპლიკაციისათვის. პირველი დაბალმოლეკულური Tat-ის ინჰიბიტორი კლინიკურად არაეფექტური აღმოჩნდა, თუმცა ამ მიმართულებით მუშაობა გრძელდება. უშუალოდ Tat-ზე ზემოქმედების ნაცვლად შემოთავაზებულია სხვა მიდგომა: შექმნა ისეთი დაბალმოლეკულური ინჰიბიტორის, რომელიც ბლოკირებს Tat-ის და TAR-ის ურთიერთქმედებას. in vitro ექსპერიმენტებმა აჩვენა, რომ CDK9-ს ინჰიბიტორებს შეუძლიათ Tat-ის აქტიურობის და ვირუსული რეპლიკაციის დათრგუნვა. ასეთი ტაქტიკა, მიმართულია უჯრედის ფუნქციისაკენ, რომელიც აუცილებელია ვირუსის რეპლიკაციისათვის, რაც ახალ კლინიკურ პერსპექტივებს აჩენს. უჯრედის ფუნქციაზე მიმართული პრეპარატების შექმნას თან ახლავს სირთულეები, რთულია ისეთი ინჰიბიტორის შექმნა, რომელსაც ექნებოდა სასურველი თერაპიული ინდექსი და ტოქსიკური პროფილი. მეორე მხრივ, ასეთ პრეპარატს ექნება რიგი უპირატესობა. ვირუსისათვის რთული იქნება მათ მიმართ მდგრადობის გამოვლენა:  უბრალო მუტაცია, როცა ერთი ამინომჟავა იცვლება მეორეთი, რის შედეგადაც ვირუსული ფერმენტის დაბალმოლეკულური ინჰიბიტორი უმოქმედოდ რჩება, რაც მოცემული შემთხვევისათვის არასაკმარისი იქნება. მეთოდი, რომელიც მიმართული არა თვით Tat-ის წინააღმდეგ მიეკუთვნება „TAR-ხაფანგს“ (რნმ, რომელიც Tat-ის ჰომოლოგიურია და ბოჭავს მას, ამით მიუწვდომელი ხდება ვირუსული TAR-თვის), ანტიუაზრო ოლიგონუკლეოტიდებს, რომელიც არღვევს TAR-ის სტრუქტურის ჩამოყალიბებას, ინ-რნმ და რიბოზიმი, მაგრამ ეს მეთოდები მიეკუთვნება გენოთერაპიას.

   ცილა Rev-ით გენების ექსპრესიის პოსტრანსკრიპციული რეგულაცია

   Tat ცილით ვირუსული გენების ექსპრესიის სტიმულაციის შემდეგ ყალიბდება აივ-ის გრძელი მ-რნმ-ის ტრანსკრიპტები, რომელიც ექვემდებარება მრავლობით სპლაისინგს, ერთჯერად სპლაისინგს ან საერთოდ არ განიცდის მას. შედეგად ყალიბდება რნმ-ის სამი ტიპი: ზომებით 2,4 და ათასი ნუკლეოტიდი. როგორც აღინიშნა, მოკლე რნმ-ი 2 ათასი ნუკლეოტიდით კოდირებს ვირუსის რეგულატორულ ცილებს, ხოლო გრძელი რნმ-ი ვირუსის სტრუქტურულ ცილებს, რომელიც ასევე ერთვებიან ახალ ვირუსებად გენომური რნმ-ის სახით. Rev ცილა აკონტროლებს გენების ექსპრესიის გადართვას ადრეული ტიპიდან (რომლის დროსაც იქმნება მრავლობითი მოკლე რნმ 2 ათასი ფუძეთა წყვილით), გვიან ეტაპზე, რომლის დროსაც იქნება რნმ-ის გრძელი ჯაჭვი. Rev არეგულირებს ამ გადართვას პოსტრანსლაციურ დონეზე. რნმ-ის სამი ტიპი შეიძლება გაიყოს მრავლობით ქვეტიპებად, რამდენადაც ვირუსი იყენებს ალტერნაციული სპლაისინგის მრავლობით ადგილს, რის შედეგადაც ყალიბდება მრავლობითი განსხვავებული ვირუსული რნმ.

   ჩაშენებული პროვირუსის ტრანსკრიპცია, სრულდება სრულზომიანი რნმ-ის ჩამოყალიბებით. აივ-ის რნმ განიცდის სხვადასხვაგვარ სპლაისინგს. თუ რნმ-დან ინტრონები არ მოშორდება, მაშინ რნმ-ის ბირთვიდან ექსპორტი რთულდება და ისინი ექვემდებარება ერთჯერად სპალისინგს ან არ ექვემდებარება თანმიმდევრულ სპლაისინგს 4 და 9 ათასი ნუკლეოტიდის მიხედვით და რჩებიან ბირთვში. Rev  უზრუნველყოფს ბირთვიდან მათ ექსპორტს, რომელიც კოდირებს გარე გარს, შეიცავს 250 ნუკლეოტიდიან მონაკვეთს, რომელსაც შეუძლია შექმნას რთული მეორადი სტრუქტურა „ღერძი-მარყუჟი“, რომელსაც Rev-მგრძნობიარე ელემენტი  (RRE) ეწოდება. Rev უკავშირდება „გაბერილ“ უწყვილო რნმ-ს RRE-ის შუაგულში.  როცა RRE უკავშირდება Rev-ის რვა მოლეკულას, Rev და მასთან მიმაგრებული სრულზომიანი რნმ ტოვებს ბირთვს. Rev-ის არარსებობისას გრძელი რნმ რჩება ბირთვში, სადაც განიცდის სპლაისინგს მოკლე რნმ-ის ჩამოყალიბებით.

   Rev-ს გააჩნია ორი მიდამო, ერთ-ერთი მათგანი განსაზღვრავს ბირთვში განლაგებას და რნმ-თან შეკავშირებას არგინინით მდიდარი დომენის საშუალებით, მეორე კი უზრუნველყოფს ბირთვიდან Rev-ის ექსპორტს და მის დაკავშირებას რნმ-თან. ვირუსული რნმ-ის Rev-ის შუამავლობით განხორციელებული ექსპორტი, იწყება Rev-ის რამდენიმე მოლეკულის ვირუსულ RRE-თან დაკავშირებით. Rev-თან მიერთებული აივ-ის რნმ, უკავშირდება CRM1 ცილას, ხოლო ის თავის მხრივ უჯრედულ ცილა Ran-ს (მცირე გტფ-აზა), მაგრამ ეს მაშინ თუ Ran-ი კავშირშია გტფ-თან  (ამ ფორმას ეწოდება Ran-გტფ).

   ჩამოყალიბებული კომპლექსი ურთიერთქმედებს ბირთვის მემბრანის პორებთან და გადადი ციტოპლაზმაში. ციტოპლაზმაში არის ორი ცილა: Ran-გტფ-აზა ცილა 1-ის (RanGAP1) გამააქტივებელი და Ran-შემბოჭავი ცილა 1(Ran BM1) ორივე იწვევს მიმაგრებული Ran-გტფ-ის ჰიდროლიზს, რაც იწვევს მთლიანი კომპლექსის რღვევას და აივ-ის გრძელი რნმ-ის გათავისუფლებას, რომელიც მზად არის ტრანსლაციისათვის ან ჩაშენებისათვის გენომური რნმ-ის სახით. ამრიგად, ბირთვიდან კომპლექსის ტრანსპორტი ხორციელდება მდიდარი ფოსფატური ბმის გტფ-ის ენერგიით, რომელიც მიმაგრებულია Ran-თან. რნმ-დან მოშორების შემდეგ Rev განმეორებით შედის ბირთვში თავისი მონაკვეთის შებოჭვადი უნარის წყალობით, რომელიც პასუხისმგებელია ბირთვიდან გადაადგილებაში უჯრედულ ცილა იმპორტინ-β-თან ერთად. იმპორტინ-β ურთიერთქმედებს ბირთვის პორების გარსთან, რაც იწვევს მასთან მიმაგრებული Rev ცილის გადატანას ბირთვში. ბირთვში Rev თავისუფლდება იმპორტინ-β-დან ახალი Ran-გტფ ურთიერთქმედების წყალობით, ამის შემდეგ მას შეუძლია რნმ-ის ახალ მოლეკულებთან შეკავშირება და პროცესი თავიდან იწყება. Rev და მასთან მიმაგრებული აივ-ის რნმ-ი ბირთვიდან ექსპორტირდება Ran-გტფ-ის გრადიენტის მიხედვით.

   აივ-ის რეპლიკაციისათვის   Rev-ის აუცილებლობა ნათელია. რაც კიდევ ერთი სამიზნეა ანტირეტროვირუსული პრეპარატების შექმნის მხრივ. აღმოჩენილია ზოგიერთი მოლეკულის უნარი დათრგუნოს Rev-ის აქტიურობა in vitro, მათ შორისაა დაბალმოლეკურის ნაერთები  მაგ:  ამინოგლიკოზიდები, რომლებიც განაპირობებენ  Rev-ის და RRE-ის ურთიერთქმედებას. Rev-ის დაბალმოლეკულური ინჰიბიტორები, რომლებიც კლინიკურად პერსპექტიული იქნება ჯერ შექმნილი არ არის. ბირთვული ტრანსპორტის საერთო მექანიზმებზე და სპლაისინგზე ზემოქმედება, იწვევს ძლიერ ტოქსიკურ გავლენას არაინფიცირებულ უჯრედებზე, რადგან ირღვევა მაკრომოლეკულების ტრანსპორტი ბირთვიდან ბირთვში. შექმნილია მუტანტური Rev-ი, რომელიც თრგუნავს Rev-ის ფუნქციას მაშინაც კი, როცა უჯრედში არის Rev-ის ველური ვერსია. ამ „ტრანსდომინანტურ ნეგატიური“ მუტანტური Rev-ის შეყვანა თრგუნავს ჩვეულებრივი Rev-ის აქტიურობას და ვირუსის რეპლიკაციას. ტრანსდომინანტური მუტანტური Rev-ი შეიძლება გამოყენებულ იქნას, როგორც ახალი მიდგომა შიდაუჯრედული იმუნიზაციის მეთოდების განვითარებაში აივ-ის რეპლიკაციის ბლოკირებისათვის, თუმცა ნაკლოვანებებიც გააჩნია. მცირე კლინიკურმა გამოცდამ აჩვენა, რომ CD4 ლიმფოციტებში ტრანსმემბრანული ნეგატიური Rev-ის ჩართვამ გააძლიერა ამ ლიმფოციტები სიცოცხლის ხანგრძლივობა აივ-ინფიცირებულებში, თუმცა კვლევის შემდგომი მონაცემები არ გამოქვეყნებულა.

2.6. ვირუსის სტრუქტურული (გვიანი) ცილების ტრანსლაცია და მათი პოსტრანლაციური მოდიფიკაცია

   მას შემდეგ რაც Rev-ი გადართავს ვირუსული გენების ადრეული ეტაპის ექსპრესიას გვიან ეტაპზე, იქმნება რნმ-ის სრულზომიანი ჯაჭვი, რომელიც გადის ციტოპლაზმაში, სადაც გამოიყენება ვირუსის სტრუქტურული ცილების და ფერმენტების ტრანსლაციისათვის. ცილა-წინამორბედები Gag(Pr55) და  Gag-Pol (Pr160) ტრანსლირდება სრულზომიან 9 ათასი ნუკლეოტიდის სიგრძის რნმ-ზე. იდენტიფიცირებულია რამდენიმე ტრანსდომინანტური gag-ის ნეგატიური მუტანტი.

   ვირუსული კაპსიდის სტრუქტურული კომპონენტები - მატრიქსული ცილა  p16, კაპსიდური ცილა p24, ნუკლეოკაფსიდური პროტეიდი  p9 და p6, თავიდან ტრანსლირდება ცილა-წინამორბედის სახით (Pr55), რომელიც შემდეგ ვირუსული პროტეაზით ოთხ ცილად იხლიჩება. ვირუსის მომწიფებისას მიმდინარეობისას Gag-Pol იხლიჩება უკუტრანსკრიპტაზად, ინეგრაზად და პროტეაზად.  Gag-ის და pol-ის ცილოვანი პროდუქტების შეფარდების რეგულაციისათვის აივ-ი იყენებს ტრანსლაციურ მექანიზმებს. აივ-ი  შეიცავს მეტ სტრუქტურულ ცილებს (gag გენის პროდუქტები),  ვიდრე ფერმენტებს (pol გენის პროდუქტები). იმისათვის, რომ წარმოქმნილი ცილების შეფარდება იყოს ოპტიმალური, ვირუსმა  უნდა არეგულიროს რნმ-ის ტრანსლაცია. გრძელი რნმ, რომელიც შეცავს 9 ათას ნუკლეოტიდს, გააჩნია ათვლის ორი ჩარჩო. ერთი ათვლის ჩარჩო კოდირებს ცილა-წინამორბედ Pr55-ს, საიდანაც ყალიბდება gag გენის პროდუქტი, ხოლო მეორე ათვლის ჩარჩო გადაფარავს პირველს 200  ნუკლეოტიდის ფარგლებში და კოდირებს პოლიპროტეინ  Gag-pol-ს (Pr160) – pol გენის წინამორბედ პროდუქტებს. პირველი ათვლის ჩარჩოს ტრანსლაცია მეორეზე ეფექტურია. მეორე ჩარჩო ტრანსლაციისათვის რიბოსომამ უნდა გადასწიოს ის UUUU-UUA თანმიმდევრობაზე.

   რნმ შეიცავს 4 ათას ნუკლეოტიდს, კოდირებს გარე გარსის ცილა-წინამორბედებს და gp160  და  დამხმარე ვირუსულ  ცილებს Vpr,Vpu და Vif. gp160 ტრანსლირება ხორკლიან ენდოპლაზმურ ბადეზე, გლიკოზილირება, გადის გოლჯის კომპლექსს, იხლიჩება ფურინების ოჯახის პროტეაზებით ცილა gp41-ად, რომელიც რჩება მემბრანაში ჩაყურსული და ცილა gp120-ად, რომელიც gp41-თან ინარჩუნებს არაკოვალენტურ ბმას. გლიკოზილირების ხარისხის ხასიათზე შეიძლება დამოკიდებული იყოს ვირუსის მიერ კორეცეპტორის გამოყენება. გოლჯის კომპლექსიდან gp120/gp41 გადადის უჯრედის გარე ზედაპირზე, რჩება უჯრედ-მასპინძლის მემბრანაზე, ვირუსის აწყობის და შეფუთვის მომენტამდე. ვირუსის გარე გარსის ჩამოყალიბება კიდევ ერთი საკვანძო ეტაპია მის სასიცოცხლო ციკლში. თუ ახალ ვირუსებში gp160-ის პროტეოლიზის ბლოკირება მოხდება, რის შედეგად ვირუსი იძენს ახალი უჯრედების ინფიცირების შესაძლებლობას, მაშინ მისი წარმოქმნა არ მოხდება. ვინაიდან უჯრედის ფურინების ოჯახის ფერმენტები მონაწილეობენ უჯრედების ფიზიოლოგიურ პროცესებში, მათი მაბლოკირებელი პრეპარატების შექმნა არც თუ ისე ადვილი იქნება.

   გარე გარსის გლიკოპროტეიდის გლიკოზილირება, როგორც ჩანს აუცილებელი პირობაა პათოგენურობისათვის, თუმცა შეიძლება in vitro მისი რეპლიკაციისათვის საჭირო არ აღმოჩნდეს. როგორც ჩანს გლოკოპროტეიდების მუდმივი მონაკვეთები, როგორიცაა რეცეპტორებთან დაკავშირების უბანი, რაღაც ფორმით შენიღბულია იმუნური პასუხისგან დასაცავად. როცა დაითრგუნება გარე გარსის ცილების გლიკოზილირება, ამ გლიკოპროტეიდების იმუნოგენურობა მნიშვნელოვნად იზრდება. მაიმუნებზე ცდებისას, როცა მოხდა მათი ინფიცირება მაიმუნის იმუნოდეფიციტის ვირუსით, რომელშიც გლიკოზილირება დათრგუნული იყო, ინფექცია გაცილებით მსუბუქად წარიმართა. როგორც ჩანს, ეს იმით აიხსნება, რომ გარე გარსის ვირუსული ცილების იმუნოგენური მიდამოები დარჩნენ შაქრის ნაშთების დაცვის გარეშე, ამიტომ ვირუსმა გამოავლინა მაღალი იმუნოგენურობა. გლიკოზილირების ინტაქტური მონაკვეთების არსებობა, შეიძლება მნიშვნელოვანი აღმოჩნდეს ვაქცინების შესაქმნელად, თუმცა თერაპიული მიზნებისათვის გლიკოზილირების პროცესის დარღვევა ნაკლებად შესაძლებელია, რადგან ამით დაირღვევა მრავალი უჯრედული ცილის ფუნქცია.

   უჯრედები, რომლებიც ატარებენ   CD4-ის რეცეპტორებს, ენდოპლაზმურ ბადეში CD4-ის და gp160-ის მოლეკულების ტრანსლაციის და პროცესინგის დროს შესაძლებელია მათი არაკოვალენტური დაკავშირება, რაც ხელს უშლის gp120-ს და gp41-ის უჯრედის ზედაპირზე  მათ წარმოქმნას. არის მონაცემები, რომელიც მიუთითებს, რომ gp160/CD4-ის კომპლექსი იწვევს მრავალფეროვან ციტოპათიურ ეფექტებს -  ენდოპლაზმური ბადის ფუნქციის დარღვევიდან, ნორმალური ბირთვული ტრანსპორტის შეწყვეტამდე. დამხმარე ვირუსული ცილა Vpu ურთიერთქმედებს CD4-თან gp160/CD4 კომპლექსიდან და იწვევს მის დარღვევას უბიქვიტინდამოკიდებული პროტეოსომური პროტეოლიზის საშუალებით - ეს არის დეგრადაციის განსაკუთრებული პროცესი, როცა უბიქვიტინთან დაკავშირების შემდეგ ცილა იშლება პროტეოსომებით. ამასათან gp160 თავისუფლდება CD4-დან და შეუძლია გაიხლიჩოს გარე გარსის ფუნქციონალურ გლიკოპროტეიდად. სტიმულირებული  Vpu  და CD4-ის დეგრადაცია ასევე იწვევს CD4 მოლეკულების რიცხვის შემცირებას უჯრედის ზედაპირზე, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედის ხელმეორედ ინფიცირება.

2.6.1. ვირუსის მომწიფება აწყობა და შეფუთვა

   ვირუსის აწყობა მიმდინარეობს უჯრედების მემბრანის შიდა ზედაპირზე, სადაც გარე გარსის გლიკოპროტეიდების ქვეშ გროვდება Gag და Gag-Pol-ის ცილა-წინამორბედები. ცილა-წინამორბედების ტრანსლაციის შემდეგ Gag თავის გლიცინის ნაშთებით უერთდება მირისტინის მჟავას. ეს არის ცხიმოვანი მჟავა, რომელიც Gag-თან დაკავშირების შემდეგ უზრუნველყოფს მის გადაადგილებას უჯრედის მებრანაზე. Gag-ის ნაკლებად შესწავლილ ამინომჟავურ თანმიმდევრობას წარმართავს უჯრედული ორგანელების მემბრანიდან უჯრედის მემბრანაზე. ნაჩვენებია, რომ ინჰიბიტორები უკავშირდება მირისტინის მჟავას და თრგუნავს აივ-ის რეპლიკაციას, მაგრამ უჯრედისათვის ტოქსიკურია, რადგან მირისტინის მჟავათან დაკავშირება აუცილებელია უჯრედის მემბრანის მრავალი ცილისთვის. მემბრანასთან შეკავშირების დომენი, რომელიც მოთავსებულია მირისტინის მჟავას შეკავშირების დომენთან, ასევე მნიშვნელოვან როლს ასრულებს Gag-ის მებრანასთან დაკავშირებისათვის. Gag-ის წინამორბედი, უჯრედის მემბრანას უკავშირდება მიზანმიმართულად, ქოლესტერინით მდიდარ მიკროდომენებში ან „რაფტებში“ (raft - ინგლ. ტივი, ტივის შეკვრა, გაცურება). Gag-ის მოლეკულებს შეუძლიათ მიკროდომენებში ცალ-ცალკე ჩაშენება და შემდეგ დიდ დომენად გაერთიანება, რომელიც ბოლოს ისეთ ზომას აღწევს, რომ შეუძლია გამოეყოს უჯრედის მემბრანას, რაც ვირუსს შეფუთვის საშუალებას აძლევს. გამორიცხული არ არის, რომ ვირუსის მიკროდომენებით შეფუთვის გზა იყოს მექანიზმი, რომლის საშუალებითაც ვირუსი იძენს გარე გარსს, რომელიც თავისი წინამორბედისგან (უჯრედის მემბრანისგან) გასხვავდება, ლიპიდური შედგენილობით და მემბრანული ცილების შერჩევითი ჩართვით. პრეპარატები, რომლებიც უჯრედის მემბრანაში ამცირებენ ქოლესტერინის შემცველობას (მაგ: სიმვასტატინი) თრგუნავენ ვირუსის ჩამოყალიბებას, თუმცა ქოლესტერინი მრავალი მემბრანის აუცილებელი კომპონენტია და მრავალ მნიშვნელოვან ფუნქციას ასრულებს, უჯრედის ფიზიოლოგიაში მნიშვნელოვანი როლის შემსრულებელია მიკროდომენებიც. ამიტომ ქოლესტერინის სინთეზის დარღვევა იმ ხარისხით რაც საჭიროა ვირუსის რეპროდუქციის დათრგუნვისათვის, შეიძლება დაუყოვნებელი ტოქსიკური ეფექტის გამომწვევი აღმოჩნდეს.

    Gag-ის უშუალო კავშირი უჯრედის მემბრანასთან და მირისტინის მჟავას ჩართვა უჯრედის მემბრანის ლიპიდურ მიკროდემენებში, არასაკმარისია ფუნქციონალურად სრულფასოვანი ვირუსის ჩამოყალიბებისათვის. აუცილებელი პირობაა Gag-ის მრავალი მოლეკულების ერთმანეთთან დაკავშირება (1500 რიგის). Gag-ის მოლეკულების შებოჭვასა და ვირუსის ფუნქციურად სრულფასოვანი ფორმირებისათვის მნიშვნელოვან როლს ასრულებს უჯრედული ცილა HP68, რომელიც ნორმაში ინტერფერონ დამოკიდებული რნმ-აზას ინჰიბიტორია.

   ვირუსის აწყობაში მონაწილეობს კაფსიდური ცილაც. ის შეიცავს დომენს, რომელიც Gag-ს საშუალებას აძლევს ჩამოაყალიბოს მულტიმერები. დომენი, რომელიც მონაწილეობს ნუკლეოკაფსიდის გამკვრივებაში და დომენი, რომელიც მონაწილეობს უჯრედული ციკლოფორინ A-ს შებოჭვაში  უჯრედული ცილებისათვის ასრულებენ პროლინ-იზომერაზის ფუნქციას. ჩამოთვლილი პირველი ორი დომენისათვის მუტაცია იწვევს სტრუქტურულად დეფექტური ვირუსების ჩამოყალიბებას. ფუნქციურად სრულფასოვანი ვირუსის ჩამოსაყალიბებლად, როგორც ჩანს აუცილებელია ციკლოფორინ A-თან ურთიერთქმედება, რომელიც უზრუნველყოფს კაპსიდური ცილების ოპტიმალურ განლაგებას სწორ მესამეულ სტრუქტურად, Gag-ის პროტეოლიზის შემდეგ.

   ვირუსული გენომური რნმ მიიტანება ვირუსის ფორმირების ადგილზე და შეიფუთება ნუკლეოკაფსიდით ცილა-წინამორბედ  Pr55-თან ურთიერთქმედების წყალობით. ამ ცილის  p9  მიდამო შეიცავს ორ ამინომჟავურ განმეორებას ე.წ. თუთიის თითებს (cys-x2-cys-x4-his-x4-cys, სადაც x ნებისმიერი ამინომჟავაა). CCHC-თუთიის თითები სტრუქტურულად განსხვავდება უჯრედის სხვა თუთიის თითებისაგან, რომლებიც ასევე მონაწილეობენ ზოგიერთი ცილი ნუკლეინის მჟავასთან დაკავშირებაში. მაგ: ტრანსკრიპციის ფაქტორებთან სრულზომიანი გენომური რნმ მოლეკულის 5'-ბოლოზე შეიცავს psi ელემენტს (მეორადი სტრუქტურის განსაკუთრებული თანმიმდევრობა), რომელიც აწყობის სიგნალს იძლევა, ის აუცილებელია რნმ-ის შეფუთვისათვის. მოკლე და საშუალო სიგრძის ვირუსულ რნმ-ში ეს თანმიმდევრობა სპლაისინგით ამოიჭრება, ამიტომ ეს რნმ ახალ ვირუსში არ ჩაერთვება. მექანიზმები, რომლის საშუალებითაც ვირუსული რნმ-ის მოლეკულების მიიზიდება ვირუსის აწყობის ადგილზე და ერთვება პროცესში, არის კიდევ ერთი სამიზნე ანტორეტროვირუსული პრეპარატების შექმნის დროს. შემუშავების სტადიაზეა რამდენიმე ასეთი პრეპარატი, კერძოდ თუთიასთან კომპლექსის შემქმნელი (ჰელატორები ანუ თუთია-ეჯექტორები), რომლებიც თუთიას ბოჭავენ და მისგან აშორებენ თუთიის თითებს ან ნუკლეოკაფსიდის პროტეიდს, შედეგად ვირუსების წარმოქმნა წყდება. პრეპარატებს შეუძლია შერჩევითად იმოქმედოს თუთიის თითებზე და თითქმის გავლენა არ იქონიონ უჯრედულ თუთიის თითებზე. ნუკლეოკაფსიდის პროტეიდს შეუძლია გარკვეული როლი შეასრულოს Gag-მულტიმერის შექმნაში.

   აივ-ი ისევე როგორც სხვა ვირუსები, რომელთაც გააჩნია გარე გარსი, გადიან უჯრედ-მასპინძლიდან შეფუთვის ეტაპს. აივ-ი შეფუთვისათვის იყენებს, როგორც საკუთარ ცილებს, ისე მულტივეზიკულური სხეულაკის (გვიანი ენდოსომა) ფორმირების უჯრედულ მექანიზმს. ვირუსი იყენებს ამ მექანიზმის რამდენიმე კომპონენტს, მათ შორის უჯრედულ Tsg101 ცილას. ამ ცილის Gag-თან (ცილა p6) ურთიერთობა ამსუბუქებს შეფუტვის საბოლოო ეფექტს. Tsg101-ის მუტანტურმა ვერსიამ შეიძლება დათრგუნოს ვირუსის აწყობა და რეპლიკაცია ქვეითდება. ცილა p6 ასევე პასუხისმგებელია ახალი ვირუსებში Vpu  დამხმარე ცილის გადატანასა და ჩართვაზე. ვირუსის აწყობასი მონაწილეობს მატრიქსული ცილაც. ზოგიერთი წერტილოვანი მუტაცია ან მცირე დელეცია ხელს უშლის  Env-ს სწორ კავშირს ვირუსულ ცილებთან ვირუსის აწყობისა და ჩართვის პროცესში, რაც იმაზე მიუთითებს, რომ ტრანსმემბრანული gp41 გლიკოპროტეიდი და მატრიქსული ცილა ურთიერთქმედებს განსაკუთრებული სახით და ამასთან განაპირობებს ახალ ვირუსში Env-ის ჩართვას.

   ვირუსმა შეფუთვის შემდეგ უნდა გაიაროს მომწიფების სტადია - ცილა-წინამორბედის პროტეოლიზის პროცესი, რომელიც ვირუსის შიგნით იმყოფება, რაც ვირუსული პროტეაზების მონაწილეობით ხდება. თუ ეს პროცესი ვირუსებმა არ გაიარა, მაშინ ისინი რჩებიან ფუნქციურად არასრულფასოვანი და ვერ შეძლებენ სხვა უჯრედების ინფიცირებას. მომწიფების პერიოდში ვირუსული პროტეინაზა (რომელიც წარმოშობს Gag-Pol, ხლეჩს ცილა Pr55(Gag)-ს და Pr160-ს (Gag-Pol), თავისუფლდება კაპსიდური სტრუქტურული ცილები და ფერმენტები, რომელიც მწიფე ვირუსში შედის.

   აქტიური ვირუსული პროტეაზის გარეშე შეუძლებელია სრულფასოვანი, უჯრედის მაინფიცირებელი ვირუსების წარმოქმნა, ამიტომ ის ხდება სამიზნე ანტირეტროვირუსული პრეპარატების შექმნისას. აივ-ის პროტეაზის ინჰიბიტორებმა აჩვენე თავიანთი ეფექტურობა და გახდნენ წამყვანი კომპონენტები ანტირეტროვირუსული თერაპიის სქემებში. პროტეაზის ინჰიბიტორებისადმი ვირუსს შეუძლია მდგრადობის გამომუშავება.

2.6.2. აივ-ის დამხმარე ცილები

   აივ-ის დამხმარე ცილები: Nef, Vpu, Vif  და Vpr ასრულებს მნიშვნელოვან როლს აივ-ის სასიცოცხლო ციკლში და აძლიერებს მის პათოგენურობას.  მიუხედავად დამხმარე გენებში მუტაციისა, in vitro ვირუსის რეპლიკაცია შეიძლება გაგრძელდეს, თუმცა   in vivo დამხმარე ცილების როლი შეიძლება კრიტიკული იყოს.

   Vpu აძლიერებს ვირუსის პროდუქციას, CD4 მოლეკულის ციტოპლაზმური კუდის შებოჭვით, სანამ ის არსებობს ენდოპლაზმურ რეტიკულუმში, ის პოსტრანსლაციურად ამოკლებს CD4 რეცეპტორების რიცხვს (აივ-ის ძირითადი რეცეპტორები) უჯრედის ზედაპირზე. შედეგად წყდება Env-ის შებოჭვა ენდოპლაზმურ რეტიკულუმში CD4-იან კომპლექსში. ჯერჯერობით უცნობი მექანიზმის წყალობით Vpu ასევე აიოლებს უჯრედიდან ვირუსის გამოსვლას.

   Vif (ვირუსის ინფექციურობის ფაქტორი) როგორც ჩანს აუცილებელია ფუნქციურად სრულფასოვანი ვირუსის ჩამოსაყალიბებლად უჯრედის გარკვეულ ტიპებში ინფექციის გვიან სტადიაზე. ზოგიერთ ლიმფოციტს გააჩნია საკუთარი ანტივირუსული აქტიურობა, შედეგად ისეთი ვირუსები იქმნება, რომლებსაც სხვა უჯრედების ინფიცირება არ შეუძლია. Vif თრუგუნავს ასეთი ანტირეტროვირუსულ აქტიურობას. მასზე პასუხისმგებელია უჯრედული გენი APOBEC3G (ანუ CEM15), რომელიც Vif არმქონე ვირუსის ჩამოყალიბებას თრგუნავს, მაგრამ გავლენას არ ახდენს Vif-ით სრულყოფილ ვირუსის პროდუქციაზე. APOBEC3G თრგუნავს აივ-ის და სხვა რეტროვირუსების რეპლიკაციას ციტოზინის დეზამინირებით ურაცილად ვირუსული დნმ-ის მინუს ჯაჭვში, შედეგად კ-დნმ-ის პლუს ჯაჭვის გუანოზინი იცვლება ადენოზინით და აივ-ის რეპლიკაცია წყდება. უჯრედული ცილა HP68, რომელიც მონაწილეობს ვირუსული კაფსიდის აწყობასა და მომწიფებაში, ასევ ქმნის კომპლექსს Gag-თან და Vif-თან.

   Vpr  ბირთვში ტრანსპორტსა და მისგან პიკ-ის იმპორტის გარდა, ასრულებს რამდენიმე ფუნქციას, რაც აივ-ს საშუალებას აძლევს  რეპლიცირდეს არგაყოფად და დიფერენცირებად  უჯრედებში. Vpr დიდი რაოდენობით ერთვება ახალ ვირუსებში. Vpr-ს გააჩნია უნარი გარკვეული ხარისხით გააძლიეროს აივ-ის გენების ექსპრესია და დაარღვიოს ზოგიერთი უჯრედული გენის ექსპრესია, ის ძირითადად მოქმედებს ტრანსკრიპციის უჯრედული კოაქტივატორის CBP/p300 საშუალებით. გარდა ამისა ეს პროცესი შეიძლება განხორციელდეს ირიბი სახით, უჯრედულ ციკლზე ზეგავლენით. ნორმალურ ფიზიოლოგიურ პირობებში უჯრედი გადის შემდეგ ფაზებს: G1 (პრესინთეზური პერიოდი), S (დნმ-ის სინთეზი), G2 (პოსტსინტეზური პერიოდი) და M (მიტოზი). Vpr არღვევს ციკლს და აიძულებს უჯრედს გაჩერდეს G2 ფაზაში. Vpr თრგუნავს p34cdc2-ციკლინ-B-კინაზის კომპლექსს, რომელიც აუცილებელია უჯრედის გადასასვლელად G2 ფაზიდან M-ფაზაში.  უჯრედის გაჩერებით, Vpr-ს შეუძლია გააძლიეროს ახალი ვირუსების წარმოქმნა, სავარაუდოდ, „სამშენებლო მასალის“  რაოდენობის  გაზრდის გამო.  აივ-ის LTR-ის აქტიურობა G2-ფაზაში  შეიძლება მაღალი იყოს, ამიტომ უჯრედის ამ ფაზაში გაჩერება იწვევს ვირუსული გენების ექსპრესიის გაძლიერებას. Vpr -ს შეუძლია აპოპტოზის გამოწვევა მიტოქონდრიულ-დამოკიდებუილი გზით, რომლის მნიშვნელობა ვირუსის რეპლიკაციისათვის უცნობია.

   Nef  ასრულებს რამდენიმე ფუნქციას ვირუსის რეპლიკაციის მსვლელობისას და ერთვება ახალ ვირუსულ ნაწილაკებში. თუმცა ეს ცილა აუცილებელი არ არის in vitro ვირუსის რეპლიკაციისათვის, ის აუცილებელია როგორც აივ-ის ისე მაიმუნის იმუნოდეფიციტის ვირუსის პათოგენურობის სრული რეალიზაციისათვის. აღწერილია აივ-მაინფიცირებელთა რამდენიმე კოჰორტა, რომლებშიც ვირუსი იყო Nef-ის გარეშე და მათში ინფექცია ნელა პროგრესირებდა. გამოითქვა აზრი, რომ Nef-ის გარეშე არსებულ ვირუსებში შეიძლება ვაქცინის შესაქმნელად გამოყენებულიყო, მაგრამ მისი განხორციელება შეუძლებელია. ასეთი ვირუსები პათოგენურად ხანგრძლივი დროის განმავლობაში რჩებიან, ექსპერიმენტში მათ ახალშობილ მაიმუნებში გამოიწვიეს ინფექცია.  Nef აძლიერებს აივ-ის ინფექციურობას, ამცირებს CD4-ის რეცეპტორების რიცხვს უჯრედის ზედაპირზე CD4-ის ენდოსომაში შებოჭვის გზით უჯრედული pi-COP ცილის საშუალებით, ის ასევე გავლენას ახდენს სიგნალის  შიდაუჯრედულ გადაცემაზე. Nef  ასევე ამცირებს უჯრედის ზედაპირზე I კლასის HLA მოლეკულების რიცხვს, ენდოციტოზის გაძლიერების გამო, რაც აქვეითებს ინფიცირებული უჯრედების წინააღმდეგ უჯრედის იმუნური სისტემის შეტევის ალბათობას.

დასკვნა

   აივ-ის აღმოჩენის დღიდან მოპოვებულია ძალზე ფართო ინფორმაცია ამ ვირუსის მოლეკულური ბიოლოგიის შესახებ. ყოველივე ამან გააუმჯობესა ინფექციის პათოგენეზის გაგება და შეიქმნა შესაძლებლობა შექმნილიყო ეფექტური ანტირეტროვირუსული საშუალებები, რომლის წყალობით დაავადება სწრაფი მიმდინარეობიდან და გარდაუვალი ლეტალობიდან გადავიდა ქრონიკულ და მკურნალობა დაქვემდებარებულ ფორმაში. ანტირეტროვირუსულ საშუალებებს აქვთ უნარი შეაჩერონ აივ-ის გადასვლა დედიდან შვილზე და ამით იქნება შესაძლებლობა აივ-ინფექციისგან დაცული იქნას მილიონობით ბავშვი. აივ-ის სასიცოცხლო ციკლის ძირითადი მახასიათებლების დაწვრილებით შესწავლა და მასთან ერთად ანტირეტროვირუსული პრეპარატების მოქმედების მექანიზმების გარკვევა, საშუალებას მისცემს ექიმებს უკეთესად აღიქვან აივ-ინფექციის პათოგენეზი ბავშვებში და ჩაატარონ ანტირეტროვირუსული თერაპია მეტად რაციონალურად და ეფექტურად.

Молекулярная биология ВИЧ для клиницистов

 Стивен Зайхнер, M.D.,  Ph.D.

Отделение ВИЧ-инфекции и злокачественных новообразований при СПИДе, Национальный институт рака, Национальный институт здоровья, Бетесда Мэриленд.